激素“脱单”，Fabkin激素复合物调节胰岛功能

撰文 | 咸姐

责编 | 兮

依据机体的能量需求，脂肪组织是能量和营养储存以及释放的最有效场所。脂肪组织的这种高度保守的功能确保了能量充足时的安全储存，也是营养有限的情况下得以生存所不可或缺的一部分。此外，脂肪组织也是负责全身代谢调节的重要内分泌器官，其代谢效应是由各种激素、炎症因子、脂肪因子和脂质因子介导的，它们在全身代谢稳态中发挥着关键作用，而脂肪组织内分泌输出的改变将肥胖与一系列代谢紊乱联系在一起，例如，与胰岛素抵抗和/或胰岛素不足相关的不受控制或慢性脂解作用会破坏代谢稳态【1,2】。

近年来，胞浆脂肪组织脂肪酸结合蛋白（FABP）被发现是代谢应激条件下整合细胞内脂质信号的关键分子。脂肪细胞可以表达一种主要的FABP亚型——aP2（FABP4）和一种次要的FABP亚型——mal1（FABP5），有研究显示缺乏这些脂质伴侣的小鼠表现出对与肥胖相关的多种代谢异常明显的保护作用。此外，最近的研究发现，激素FABP4与脂解作用密切相关【2,3】。然而，尽管临床前模型和人类疾病的研究发现循环FABP4的水平与心脏代谢疾病密切相关，但是FABP4的作用机制一直未知。

2021年12月8日，来自美国哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的Gökhan S. Hotamisligil团队在Nature在线发表题为 A hormone complex of FABP4 and nucleoside kinases regulates islet function 的文章，证明了激素FABP4对胰岛β细胞具有实质性影响，并首次发现其可以与腺苷激酶（ADK）和核苷二磷酸激酶（NDPK）形成功能性激素复合物（Fabkin），以调节细胞外ATP和ADP水平，影响β细胞功能，从而将能量状态与代谢器官的功能相结合，并为代谢疾病的治疗提供了潜在靶点。

本文研究人员发现，与同窝野生型（WT）小鼠相比，Fabp4敲除（Fabp4-/-）小鼠的胰腺中的胰岛数量明显增加，而且β细胞质量和胰腺胰岛素含量也显著增加。与此同时，利用靶向FABP4的单克隆抗体（CA33，本文中称为活性抗体（a-Ab））治疗WT饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠可以明显降低6小时空腹血糖水平，并改善糖耐量试验期间的血糖漂移。与Fabp4-/-小鼠一致，经a-Ab治疗的DIO小鼠的胰腺胰岛数量也增加，且β细胞质量有增加的趋势。由此表明，激素FABP4可以影响体内β细胞质量。值得一提的是，研究人员发现，FABP4在胰岛内分泌细胞或克隆性β细胞系INS1中不表达，因此，利用这类细胞研究激素FABP4的具体作用及其作用机制具有重要价值。

众所周知，FABP4在2型糖尿病（T2D）中增加，并与体重指数（BMI）相关。那么1型糖尿病（T1D）中激素FABP4是否能独立于肥胖和胰岛素抵抗而受到调节，并直接导致β细胞功能障碍呢？研究人员发现，与无糖尿病对照相比，新发T1D（＜1年）患者的血清中FABP4水平显著增加，而更长病程的老年T1D患者血清中FABP4的水平则被发现与糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著相关，提示FABP4与血糖控制相关。小鼠实验也得出了类似的结果。因此，循环FABP4水平在血糖控制受损之前和之后均立即受到了调控，从而表明激素FABP4可能在β细胞衰竭以及T1D和T2D的发病机制中起作用。与此同时，用a-Ab靶向小鼠模型中分泌的FABP4发现，a-Ab处理介导了T1D保护，并且a-Ab介导了T2D DIO模型中血糖控制的改善，而这些都与β细胞质量和功能的改善有关。

然而，与体内实验结果不同，本文研究人员发现重组FABP4（r FABP4）在体外对小鼠胰岛的葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）几乎没有影响，哪怕在超生理剂量下也是如此。由此研究人员推测激素FABP4可能与其他蛋白质结合，从而激发其生物学功能。实验结果证明了这个猜想。在体内存在着由FABP4与ADK以及ADK与NDPK的强亲和力驱动的三者之间形成的复合物，而a-Ab可以通过与FABP4和NDPK的相互作用靶向该复合物，本文研究人员将这种通过循环FABP4–ADK–NDPK形成的新的激素复合物命名为Fabkin。随后，研究人员探索了Fabkin在体内的功能，结果表明在WT条件下，Fabkin具有较高的通过ADK产生ATP的能力和较低的通过NDPK 产生ADP的能力；在FABP4缺失的情况下，ADK活性降低，导致ATP降低，而对NDPK的抑制消失，导致ADP升高。ADP这种相较于ATP的相对增加也可以通过使用a-Ab靶向Fabkin复合物来实现（图1）。

图1 Fabkin复合物调控细胞外核苷的模型

细胞外ATP和ADP信号通过细胞表面嘌呤能G蛋白偶联受体传递，β细胞上的主要受体是P2Y1，它能被ADP强烈激活并被ATP拮抗，从而调节啮齿动物和人类的cAMP、Ca2+通量和胰岛素分泌。通过对小鼠原代胰岛、人类原代胰岛及INS1细胞系的实验发现，在缺乏FABP4或a-Ab处理的情况下，NDPK可以增加细胞外ADP的产生，从而导致嘌呤能受体（如P2Y1）的激活和GSIS的增加；而当Fabkin形成时，细胞外ADP/ATP比值降低，抑制嘌呤能受体，从而降低GSIS（图2）。此外，研究人员还发现Fabkin可以通过P2Y1信号调节cAMP，从而导致Ca2+通量的改变和β细胞功能障碍。同时，Fabkin对内质网Ca2+稳态的改变导致了内质网功能障碍，在体外增加了对环境压力的敏感性，并增强了β细胞死亡，毫无疑问，这些机制在T1D和T2D发病机制中都至关重要。体外实验显示，用a-Ab靶向Fabkin可以提高β细胞的抗应激能力和功能；而在多种小鼠模型中，研究人员也发现以Fabkin为靶点的a-Ab的处理可以保持β细胞的质量并增强β细胞的功能，以预防糖尿病。

图2 Fabkin通过P2Y1影响GSIS的模型

在传统的观念里，激素就像“独行侠”，被作为一个单独的实体被研究，一个单一的激素通过一个特定的受体被释放而发挥作用。但是本研究发现了一种新的激素生物学机制，即循环的FABP4与两种胞外核苷激酶（NDPK和ADK）形成功能性激素复合物，从而介导其生物活性。这种活性不依赖于特定的受体，而是通过嘌呤能受体的代谢物信号调节来产生下游效应的。这种独特的作用机制赋予了FABP4——在脂解作用刺激后从脂肪组织释放的唯一已知激素——多样的活性特征，将能量通量与代谢反应耦合，并建立了前所未有的代谢调节内分泌轴。·

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-021-04137-3

制版人：十一

参考文献

1. Cao, H. et al. Adipocyte lipid chaperone AP2 is a secreted adipokine regulating hepatic glucose production. Cell Metab. 17, 768–778 (2013).

2. Kim, J. Y. et al. Increased lipolysis, diminished adipose tissue insulin sensitivity, and impaired beta-cell function relative to adipose tissue insulin sensitivity in obese youth with impaired glucose tolerance. Diabetes 66, 3085–3090 (2017).

3. Masato, F, Gökhan, S. H. Fatty acid-binding proteins: role in metabolic diseases and potential as drug targets. Nat Rev Drug Discov. 7(6), 489-503 (2008).

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