目前，中国城乡居民心血管病死亡率持续升高，位居总死因首位。临床上常用X线、CT、磁共振、超声和放射性核素显像作为心血管病的诊断手段。其中，核素显像可从心肌代谢方面评估心血管症状，灵敏度和特异度较高，但存在半衰期短、成本高等缺陷，导致核素显像应用受限，临床上迫切需求新型PET心脏功能显像剂的出现。
在前期研究中，中国科学院上海药物研究所分子影像中心发现吲哚乙烯喹啉盐F16类化合物是一种具有广阔前景的靶向肿瘤线粒体的诊疗化合物（Chemical Science 2019, 10 (34), 7946-7951），具有高度疏水性，可跨过细胞膜和线粒体膜的疏水屏障，在线粒体膜电位较高的肿瘤细胞内高度富集（心肌细胞线粒体的膜电位同样较高）。然而，尚未有研究报道其在心脏成像中的应用。
2021年12月22日，上海药物所分子影像中心在Journal of Medicinal Chemistry上在线发表了题为“Development of mitochondria targeted small molecule dyes for myocardial PET and fluorescence bimodal imaging”研究论文，并被选为封面文章。
文章首次报道了利用小分子亲脂阳离子F16用于心脏成像的研究。该研究基于亲脂阳离子F16特有的荧光性能及线粒体靶向机制，设计并合成了一种新型的双模态探针5MEF，可用于心肌的PET成像和荧光成像（图1）。
图1.心肌PET/荧光双模态探针5MEF
研究人员基于小分子化合物F16设计并合成了一系列F16衍生化合物（图2a），并通过小动物离体组织荧光成像实验（图2b），筛选出了优选化合物5MEF。5MEF具有较好的心脏荧光成像效果，且对心脏没有明显的毒性，适合进一步制备成放射性18F标记的PET心脏显像探针。同时，细胞共定位染色实验也证明，5MEF在心肌细胞AC16线粒体中有明显富集效果（图2c）。
图2a.系列F16衍生化合物结构；b. F16衍生物小鼠离体组织荧光成像结果；c.心肌细胞线粒体5MEF与线粒体染料共定位成像
随后，研究人员通过两步法对优选化合物5MEF进行了18F标记，放射性探针18F-5MEF具有较好的比活度（127.4±25.0 GBq/μmol）和放化纯度（>98%）。体外稳定性试验结果显示，其在PBS和FBS溶液中都具有较好的稳定性，没有检测到杂质和游离18F产生，表明探针在2 h内37℃孵育下状态稳定，适于进一步体内性质探究。
在小动物PET/CT成像中，18F-5MEF也显示出良好的心脏成像效果，尾静脉给药5 min后即可观察到较高的心脏摄取值（8.66 % ID/g），且滞留时间较长，2 h后能保持7.03 % ID/g的心脏摄取值，心脏与非靶比值（肌肉组织）可达4.86。
图3.放射性探针18F-5MEF的小动物PET/CT成像及各器官时间活度曲线
综上，基于线粒体膜电位靶向机制研发的探针5MEF，对心衰早期的诊断及各类心血管疾病心肌存活情况的准确评估具有一定的优势。同时，探针5MEF的开发为小分子化合物F16开辟了新的生物医学应用，也为基于亲脂阳离子的心肌PET显像剂的研发提供了新的方向。
复旦大学华山医院核医学科与上海药物所陈浩课题组联合培养学生郑玲玲、陈浩课题组博士后汪志明为本研究的共同第一作者。
复旦大学华山医院核医学科刘兴党教授、上海药物所分子影像中心陈浩研究员和程震研究员为通讯作者。
该研究获得了科技创新2030——“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、上海市科技重大专项、上海市浦江人才等项目的资助。
全文链接
https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.1c01660
供稿部门 | 陈浩课题组
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