苯胺类化合物是一类重要的中间体，广泛存在于药物分子、天然产物、功能性材料和有机催化剂中。到目前为止，有机化学家发展了很多高效构建C-N键的方法，如常见的过渡金属催化偶联反应、硝化-胺化和卤代芳香烃的亲核取代等，抑或是近些年发展的直接C-C键胺化，如脱羧胺化等。然而，这些方法仍存在一些的不足之处，如需使用昂贵的金属催化剂、底物适用范围窄、步骤冗长、采用强碱或较高的反应温度等。因此，发展高效合成苯胺类化合物的方法长期以来一直是化学家的研究重点。
Hock重排目前被广泛用于苯酚的高效合成（Figure 1a），于是，Hashmi课题组设想是否能够通过氮杂Hock重排实现苯胺的合成（Figure 1b）。基于此设想，德国海德堡大学A. Stephen K. Hashmi教授课题组报道了一类通过羟胺介导的C-C键断裂实现C-N键构建的策略，从而实现苯胺类化合物的高效合成（Figure 1c）。相关成果发表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-021-27271-y）。
（图片来源：Nat. Commun.）
基于课题组先前的研究，作者以对甲氧基-2-甲基苄醇（1a）与TsONHMe（2a）作为反应底物，对反应条件进行了筛选（Table 1）。首先，作者发现以DCM、ACN和MeOH为反应溶剂时，反应几乎不发生。接着，作者在相同反应条件下，将溶剂换成TFE和HFIP时，发现反应分别以60%和72%的NMR产率得到目标产物3a。然后，作者发现以HFIP为溶剂时，随着底物2a当量的增加，反应产率略微提高（75%-77%）。而令人意外的是，降低反应浓度能够提高反应产率。最后，作者又尝试N2保护、遮光条件和加入添加剂等条件，发现反应产率为16%-78%。经过筛选，作者确定了以HFIP（0.2 M）为溶剂的反应条件。
（图片来源：Nat. Commun.）
在最优反应条件下，作者考察了苄醇底物的官能团兼容性（Figure 2）。结果显示，苯环上带有甲基、甲氧基、叔丁基、羟基、Ts保护羟基、卤素、氰基和硝基的苄醇底物均可与TsONHMe发生反应，以良好的产率得到目标产物（3a-3o）。但带有溴取代和羟乙基的底物反应产率仅分别为22%和27%（3j、3m）。此外，该反应还能耐受杂环和多环底物，能以47%-57%的反应产率得到相应产物（3p-3y）。接着，作者将底物范围扩大至复杂苄醇底物（Table 2）。结果表明，反应能够用于合成多种药物分子，能以60%-81%的反应产率得到目标产物（3aa-3ae）。
（图片来源：Nat. Commun.）
接下来，作者探讨了引入不同N-取代基的反应可行性（Figure 3）。结果显示，当R2为乙基、丁基、异丙基、取代乙基、环丙甲基、甲乙醚基、氯乙基、酯基、炔丙基、烯基时，反应能以良好的产率得到目标产物（4c-4m），但带有酯基的底物反应产率仅为22%（4j）。
（图片来源：Nat. Commun.）
紧接着，作者进一步考察了复杂胺底物的适用性，并对反应条件进行了优化（Figure 4&Table 2）。首先，作者以HFIP为反应溶剂，以苯环带有不同取代基的Boc保护二级胺（5a-5h）为底物，发现反应产率较低（0%-50%）。接着，作者在相同反应条件下，将底物换成一级胺（5i-5u）时，发现反应产率进一步降低，甚至反应不发生。然后，作者发现以5m为底物和TFE为溶剂时，反应能以63%的NMR产率得到目标产物。最后，作者又尝试增加胺底物当量和反应浓度等条件，发现反应产率能提高至72%-84%。经过筛选，作者确定了以TFE为溶剂的反应条件。
（图片来源：Nat. Commun.）
（图片来源：Nat. Commun.）
基于优化的反应条件，作者重新对苄醇底物的官能团兼容性进行了研究（Figure 5）。结果显示，与前期反应相似，苯环上带有甲氧基、叔丁基、卤素、取代氨基、多取代甲基、苯基和苯酚取代的苄醇底物均可与5m发生反应，以良好的产率得到目标产物（6a、6d、6ai-6ak、6n-6p），但带有甲基的底物反应产率仅为24%（6ai）。此外，该反应还能耐受杂环和多环底物，能以38%-80%的反应产率得到相应产物（6r、6t、6w-6x、6am-6an）。接着，作者同样将底物范围扩大至复杂苄醇底物。结果表明，反应能够用于合成多种药物分子，能以56%-80%的反应产率得到目标产物（6ah、6y、6aa-6ac、6ae）。
（图片来源：Nat. Commun.）
然后，作者对该反应的实用性进行了研究（Figure 6）。首先，作者以1ao、1ap、1aq为起始原料，能以37%-62%的产率得到7-10，其中联苯胺7和8可以作为Buchwald配体的合成前体，而9和10能通过简短合成路线分别合成天然产物Lidocaine和Chlorambucil（Figure 6a）。然后，作者以醚11和酯12为起始原料，能够分别以67%和63%的产率得到同样的目标产物3a（Figure 6b）。此外，以1a为反应底物，在反应体系中加入还原剂NaBH3CN，反应能以55%的产率得到三级胺13。最后，作者以1a为反应底物，经H2O2氧化和NBS溴代，能够分别以64%和54%的产率得到对甲氧基苯酚14和对甲氧基溴苯15。以上实用性研究结果进一步证明了该合成方法的实用价值。
（图片来源：Nat. Commun.）
紧接着，作者利用一系列对照实验对反应机理进行了研究（Figure 7）。首先，作者利用溴苄底物16与TsONHMe（2a）在HFIP条件下反应，以43%的产率得到产物3h（Figure 7a）。接着，作者用缺电子苄醇1i与MSH（5m）在TFE条件下反应，结果以75%的产率得到醚17（Figure 7b）。然后，作者以对甲氧基异丙苯18为底物，以DDQ为氧化剂，在不同溶剂下，能以18%和48%的产率得到氨基产物3a（Figure 7c）。而以二苯基甲醇1s为底物时，反应以70%的产率得到4-溴苯甲醛3s’，说明反应过程涉及到亚胺水解（Figure 7d）。最后，作者以酮20为反应底物，在标准条件下同样得到目标产物3a，说明反应不涉及Beckmann重排（Figure 7e）。
（图片来源：Nat. Commun.）
基于上述研究，作者对反应机理提出假设（Figure 8）。首先，苄醇底物与底物2通过溶剂分解作用得到苄基阳离子，且与TsONHMe（2a）发生反应得到中间体O-(1-苯乙基)羟胺。接着，O-(1-苯乙基)羟胺中的芳香基发生迁移得到关键中间体亚胺盐。最后，亚胺盐发生不可逆水解得到目标产物苯胺及其衍生物。
（图片来源：Nat. Commun.）
小结：德国海德堡大学A. Stephen K. Hashmi教授课题组报道了通过羟胺介导的C-C键断裂实现C-N键的构建，从而实现苯胺类化合物的高效合成。该反应条件温和、官能团兼容性好及选择性高，且产物可通过反应衍生为其他常见的官能团，在药物化学和有机合成中具有实用性。
论文信息：
Hydroxylamine-mediated C–C amination via an aza-hock rearrangement
Tao Wang, Philipp M. Stein, Hongwei Shi, ChaoHu, Matthias Rudolph & A. Stephen K. Hashmi
Nat. Commun. DOI: 10.1038/s41467-021-27271-y
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