100个新靶点

　　鉴定更好的靶点是当今药物研发面临的关键挑战之一。自20世纪90年代以来，制药界通过基于靶点的药物发现（target-based drugdiscovery, TDD）模式开发出了多款改变癌症等疾病治疗的药物，因此，全球科学家和药物研发人员在靶点发现方面一直保持着积极的投入。

　　谁是下一个PD-1？谁是能替代Aβ的真正有效AD靶点？谁是有望解决全球肥胖难题的实力靶点？“医药人”一直在寻找这些问题的答案。这些答案也是实现下一个医学突破的关键。

　　2021年，科学家们在新靶点发现方面取得了多项重要成果。例如，抗癌方面，多个里程碑靶点涌现，如ID3、SOX4、CLIP1-LTK、DDR1、GABAA receptor、COP1、METTL3、CD161、NSD3、neutrophilelastase 等，其中DDR1在论文发表的同一天，相关公司也宣布完成6500万美元的A轮融资，投资者中有巨头辉瑞的“身影”；CAR-T先驱CarlH. June教授团队在今年也找到了CAR-T治疗实体瘤的两个重要新靶点——ID3和SOX4；GABAA receptor因从神经疾病领域跨界到癌症领域备受关注……。

　　肥胖难题方面，科学家们鉴定出了IL-27、GPR75等关键靶点，其中GPR75在论文发表不到1个月后就被阿斯利康“看中”，与Regeneron达成了合作。

　　除此之外，过去一年，阿尔茨海默症、NASH、糖尿病、衰老、心血管疾病、动脉粥样硬化、肌萎缩侧索硬化症、慢性阻塞性肺疾病、细菌感染、疼痛等疾病领域也都在靶点发现方面有新进展。

　　岁末之际，医药魔方Pro梳理并筛选出了2021年最值得关注的100个新靶点相关研究（详见文末表格），希望能够给国内创新药研发人员和投资者提供一些参考。在这100项研究中，有近20项入选医药魔方NextPharma转化医学里程碑成果，具体如下：

　　里程碑靶点①：ID3、SOX4

　　杂志：Cell

　　领域：癌症、CAR-T

　　论文：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.016

　　成果：12月2日，发表在Cell杂志上的一项研究中，来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的一个科学家团队揭示了CAR-T耗竭过程的关键分子机制，并指出了克服耗竭过程的潜在有效策略，为CAR-T治疗实体瘤带来了新的希望。研究中，CarlH. June教授及其同事发现，遗传调节因子ID3和SOX4在T细胞耗竭过程中发挥了关键作用，沉默这两个因子大大提升了CAR-T杀伤肿瘤的效果。（推荐阅读：）

　　里程碑靶点②：B4GALT1

　　杂志：Science

　　领域：心血管疾病

　　论文：DOI:10.1126/science.abe0348

　　成果：血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和纤维蛋白原水平升高是心血管疾病的独立危险因素。12月2日，发表在Science杂志上的一项研究中，来自马里兰大学与Regeneron Genetics Center的科学家们发现，B4GALT1基因的一种变体，不仅与更低水平的低密度脂蛋白胆固醇水平有关，还与纤维蛋白原水平降低有关。这种关联似乎可以显著降低一个人患心脏病的风险。携带这种突变的小鼠也显示出低密度脂蛋白胆固醇和纤维蛋白原水平下降，证实了这种变异的影响。研究人员称，这是他们首次发现一种可以显著降低两种心脏病风险因素水平的基因变体（携带这一突变的人患心脏病的风险降低35%）。这一发现可能会带来新的治疗方法，帮助预防动脉阻塞、血栓和心血管疾病。

　　里程碑靶点③：IL-27

　　杂志：Nature

　　领域：肥胖

　　论文：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04127-5

　　成果：11月24日，Nature在线发表了暨南大学尹芝南教授团队的研究论文。该研究首次发现了IL-27信号通路在代谢性疾病中的保护作用，且第一次证明了IL-27受体（IL-27Ra，即WSX-1）在非免疫细胞——脂肪细胞上表达并发挥重要功能。

　　该发现改变了对IL-27功能的已有认识，作为一种免疫调节分子，除主要在T细胞上表达，在感染免疫及自身性免疫疾病中发挥作用及功能外，该工作揭开了IL-27信号通路在代谢性疾病中重要作用，也给未来肥胖相关代谢综合征的治疗提供了新的靶点。（推荐阅读：）

　　里程碑靶点④：CLIP1-LTK

　　杂志：Nature

　　领域：癌症（非小细胞肺癌）

　　论文：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04135-5

　　成果：11月24日，在Nature发表的一篇最新研究中，来自日本国立癌症中心的研究人员利用团队自主开发的肺癌基因组筛选平台（LC-SCRUM-Asia）筛选潜在的肺癌致癌因子，通过一系列研究验证，他们发现CLIP1-LTK是治疗NSCLC的新靶点，使用抑制剂劳拉替尼（lorlatinib）治疗首例携带CLIP1-LTK的NSCLC患者后，取得了良好的临床结果。（推荐阅读：）

　　里程碑靶点⑤：CRMP2、Ubc9

　　杂志：Science Translational Medicine

　　领域：疼痛

　　论文：DOI: 10.1126/scitranslmed.abh1314

　　成果：电压门控钠通道Nav1.7在感觉神经元上表达，在痛觉中起关键作用，因此是一个很有吸引力的治疗疼痛的靶点，然而直接阻断这个通道的努力并没有带来成功的治疗方法。11月10日，发表在ScienceTranslational Medicine杂志上的一项研究中，来自亚利桑那大学的科学家们报告了一种针对Nav1.7相互作用蛋白——CRMP2的小分子，可间接调节Nav1.7的活性，并在动物疼痛模型中产生了镇痛作用。CRMP2（collapsin response mediator protein 2）是Nav1.7的辅助蛋白，先前已有研究表明，当赖氨酸374位点SUMOylated时，CRMP2会促进质膜上Nav1.7的表达，而当限制CRMP2- lys374 SUMOylation，则会增加Nav1.7的内化。在这项新研究中，科学家们经过大量筛选，找到了一款化合物，能够靶向包含CRMP2-Lys374的口袋。体内研究显示，该化合物能够阻断CRMP2与Ubc9(负责CRMP2-lys374 SUMOylation的酶)的相互作用。神经细胞培养研究表明，该化合物消除了CRMP2的SUMOylation，并促进网格蛋白介导的Nav1.7的内化。

　　接着，研究者们通过一系列给药途径测试了该化合物在各种动物疼痛模型中的有效性。他们发现鞘内给药和口服给药均显示了镇痛作用。此外，在小鼠模型中，这种化合物没有引起运动障碍或导致焦虑或抑郁行为，也没有表现出成瘾的副作用。这些发现表明，选择性靶向CRMP2 SUMOylation可能是一种利用Nav1.7治疗潜力的新途径。

　　里程碑靶点⑥：DDR1

　　杂志：Nature

　　领域：癌症

　　论文：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04057-2

　　成果：11月3日，发布在Nature杂志上的一项研究中，来自乔治华盛顿大学等机构的科学家们发现了一种叫做盘状结构域受体1（DDR1）的关键分子，竟是阻止免疫细胞靠近肿瘤的“罪魁祸首”。抑制DDR1的表达可以降低TME中的免疫抑制作用，为肿瘤免疫治疗铺平道路。值得一提的是，在论文发表的同一天，获得该研究专利授权的Parthenon Therapeutics也宣布完成6500万美元的A轮融资，投资者中有巨头辉瑞的“身影”。（推荐阅读：）

　　里程碑靶点⑦：GABAA receptor

　　杂志：Nature

　　领域：癌症

　　论文：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04082-1

　　成果：11月3号，在Nature发表的一篇研究中，来自日本横滨理化研究所和京都大学的研究团队发现B细胞可以释放γ-氨基丁酸代谢物（GABA，一种广为人知的神经递质分子），GABA促进单核细胞分化成抗炎巨噬细胞以分泌白细胞介素-10（IL-10），从而抑制抗肿瘤的CD8 T细胞反应。这种B细胞分泌的GABA为癌症免疫治疗指出了新的发展方向。（推荐阅读：）

　　里程碑靶点⑧：COP1

　　杂志：Cell

　　领域：癌症（三阴性乳腺癌）

　　论文：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.006

　　成果：9月27日，在Cell发表的一项研究中，来自Dana-Farber癌症研究所的研究人员发现癌细胞中E3泛素连接酶Cop1的缺失会减少巨噬细胞相关趋化因子的分泌和肿瘤巨噬细胞浸润，并能增强肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗的应答，因此Cop1是提高三阴性乳腺癌免疫治疗效果的潜在靶点。（推荐阅读：）

　　里程碑靶点⑨：LRP1

　　杂志：Cell

　　领域：裂谷热

　　论文：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.001

　　成果：裂谷热病毒(RVFV)是一种具有大流行潜力的人畜共患病病原体。RVFV入胞由病毒糖蛋白(Gn)介导，但相关宿主因子仍不清楚。9月23日，发表在Cell杂志上的一篇论文中，来自匹兹堡大学和华盛顿大学的科学家们通过全基因组CRISPR筛选鉴定出低密度脂蛋白受体相关蛋白1 (mouseLrp1/human LRP1)、热休克蛋白(Grp94)和受体相关蛋白(RAP)是RVFV感染的关键宿主因子。RVFV Gn直接结合到特定的Lrp1簇并独立于糖基化。在不同的细胞系中，外源性鼠RAP域3 (mRAPD3)和抗Lrp1抗体的添加可以中和RVFV感染。用致病性RVFV感染小鼠，再使小鼠接受mRAPD3治疗可保护小鼠免受疾病和死亡的伤害。总结来说，这些数据支持Lrp1作为RVFV感染的宿主进入因子，并定义了一个限制RVFV感染的新靶点。

　　里程碑靶点⑩：TNK1

　　杂志：Nature Communications

　　领域：癌症

　　论文：https://doi.org/10.1038/s41467-021-25622-3

　　成果：TNK1是一种非受体酪氨酸激酶，其生物学功能尚不清楚。9月9日，发表在Nature Communications杂志上的一篇论文中，来自杨百翰大学的科学家们鉴定出了人类原发性癌症中的TNK1依赖关系。在细胞培养和小鼠模型中，有活性的TNK1可诱导淋巴样细胞不依赖生长因子的增殖。研究鉴定出了一款TNK1抑制剂（TP-5801）可在体内有效抑制肿瘤生长。

　　里程碑靶点⑪：HULC

　　杂志：Science

　　领域：苯丙酮尿症

　　论文：DOI: 10.1126/science.aba4991

　　成果：长链非编码RNA(lncRNAs)在包括苯丙酮尿症(PKU)在内的遗传性代谢疾病中的功能性作用尚不清楚。8月6日，发表在Science杂志上的一篇论文中，来自德克萨斯大学MDAnderson 癌症中心的科学家们发现，两种lncRNAs（一种在小鼠中，一种在人类中）可与苯丙氨酸羟化酶相互作用并调节其功能。利用模拟这类lncRNAs功能的修饰版RNAs治疗改善了苯丙酮尿症小鼠模型的疾病表型。

　　具体来说，研究证实，小鼠lncRNA对（pair）和人HULC与苯丙氨酸羟化酶(PAH)相关。敲除lncRNA对的小鼠表现出与人类PKU极其相似的症状。在人类诱导多能干细胞分化的肝细胞中，HULC缺失导致PAH酶活性降低。机制研究显示，HULC通过促进PAH底物和PAH辅助因子的相互作用来调节PAH的酶活性。为了开发一种恢复肝脏lncRNAs的治疗策略，研究者们设计了一款GalNAc-HULC模拟物来治疗 Pair−/− and PahR408W/R408W小鼠，结果显示，小鼠模型中苯丙氨酸水平降低，且治疗改善了小鼠对苯丙氨酸的耐受程度。

　　里程碑靶点⑫：GPR75

　　杂志：Science

　　领域：肥胖

　　论文：DOI: 10.1126/science.abf8683

　　成果：7月2日，Regeneron Genetics Center的一个研究小组在Science杂志上报道，他们发现了GPR75基因的突变可以防止肥胖。Regeneron的药物研发人员正在利用该公司的VelocImmune技术，从人源化小鼠中产生抗体，以寻找能够模仿GPR75突变体保护特性的药物。值得一提的是，在这篇论文发表不到1个月后（7月27日），阿斯利康就宣布与Regeneron达成合作，共同研究、开发和商业化靶向GPR75的小分子疗法。（推荐阅读：）

　　里程碑靶点⑬：RBM39

　　杂志：Cell

　　领域：癌症

　　论文：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.038

　　成果：癌症细胞内RNA剪接的改变也可能导致新表位的产生。6月24日，发表在Cell杂志上的一篇论文中，来自Fred Hutchinson癌症研究中心和Memorial Sloan Kettering癌症中心的科学家们证实，通过特定药物类别对剪接作用进行药理学调控能够产生真正的新抗原，并引发抗肿瘤免疫，增强免疫检查点阻断疗法的疗效。免疫细胞能够很好地耐受辅助剪接因子RBM39的降解和I型PRMT抑制（RNA剪接因子是精氨酸甲基化程度最高的蛋白质，因此，通过抑制I型或II型蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMT)来阻断精氨酸二甲基化的药物会强烈干扰剪接）。机制研究显示，剪接调节抑制肿瘤生长以及增强检查点阻断疗法疗效的作用依赖于宿主T细胞以及肿瘤MHC I类的肽递呈。这些结果表明，剪接调节是免疫原性多肽的一个未开发的来源，并提供了一种手段，以提高对检查点阻断的反应。

　　里程碑靶点⑭：CSE

　　杂志：Science

　　领域：细菌感染

　　论文：DOI: 10.1126/science.abd8377

　　成果：6月11日，发表在Science上的一项研究中，纽约大学医学院的科学家们发现了一种能够保护细菌免受通常致死剂量抗生素攻击的天然防御机制。通过筛选现有的药物库，科学家们确定了3种候选药物，它们可以通过抑制一种名为胱硫醚γ-裂合酶（cystathionine gamma-lyase，CSE）的酶来有效地削弱细菌的防御系统。研究结果支持使用小分子增强剂加强细菌对抗生素敏感性的策略。（推荐阅读：）

　　里程碑靶点⑮：ELANE

　　杂志：Cell

　　领域：癌症

　　论文：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.016

　　成果：6月10日，来自芝加哥大学的科学家们在Cell杂志上发表的一篇论文描述了一种引人注目的新机制，通过该机制，人体自身的免疫系统可以在不损害宿主细胞的情况下消除癌细胞。具体来说，研究发现，人类中性粒细胞会释放具有催化活性的中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase，ELANE)来杀死许多类型的癌细胞，而不伤害非癌细胞。ELANE可抑制原发肿瘤生长，并产生CD8+T细胞介导的远端效应来攻击远处转移。这些发现增加了将ELANE开发为广泛的抗癌疗法的可能性。（推荐阅读：）

　　里程碑靶点⑯：METTL3

　　杂志：Nature

　　领域：癌症（白血病）

　　论文：https://doi.org/10.1038/s41586-021-03536-w

　　成果：4月26日，来自剑桥大学的研究人员在Nature杂志上发表一项研究，报告了一种新的AML治疗方法。该方法以将DNA转化为蛋白质过程中起关键作用的酶——甲基转移酶样蛋白（methyltransferase like protein，METTL）3为靶点，开发出了一种类药性小分子STM2457。研究显示，STM2457在AML小鼠模型中能有效破坏白血病细胞的增殖和扩张，并显著延长小鼠寿命。 （推荐阅读：）

　　里程碑靶点⑰：DNPH1

　　杂志：Science

　　领域：癌症（乳腺癌、卵巢癌）

　　论文：DOI: 10.1126/science.abb4542

　　成果：4月9日，来自英国Francis Crick研究所的一个科学家小组在Science杂志上发表了一项里程碑进展，他们发现，通过阻断一种名为DNPH1的蛋白来干扰核苷酸代谢可以增加肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。研究表明，“DNPH1抑制剂联合PARP抑制剂”有望改善某些乳腺癌患者的治疗。（推荐阅读：）

　　里程碑靶点⑱：CD161

　　杂志：Cell

　　领域：癌症（弥漫性胶质瘤）

　　论文：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.022

　　成果：2月15日，发表在Cell杂志上的一篇论文中，来自Dana-Farber癌症研究所、麻省总医院以及Broad研究所的科学家们发现了恶性脑肿瘤免疫治疗的一个潜在新靶点——CD161，该靶点是一种抑制T细胞抗癌活性的分子，因此大大阻碍了免疫疗法的疗效。在分析来自弥漫性胶质瘤患者的样本时，研究者们发现，浸润到肿瘤中的T细胞表达CD161。而肿瘤细胞和大脑中免疫抑制性髓系细胞上的CLEC2D分子会激活CD161受体，最终，CD161的激活削弱了T细胞对肿瘤细胞的攻击。（推荐阅读：）

　　里程碑靶点⑲：NSD3

　　杂志：Nature

　　领域：癌症

　　论文：https://doi.org/10.1038/s41586-020-03170-y

　　成果：2月3日，发表在Nature杂志上的一篇论文揭示了NSD3发挥促癌功能背后的机制。NSD3是一种组蛋白H3第36位赖氨酸 (H3K36)甲基转移酶，催化H3K36二甲基化，即增加两个甲基基团。Gozani教授及其合作者发现，在人类肿瘤中，NSD3变得失调，要么拷贝数增加，要么发生错义突变使其催化活性增加。此外，研究显示，NSD3过度活跃的肿瘤中，H3K36二甲基化水平升高。

　　利用基因组分析技术，科学家们发现，致癌NSD3会催化促癌基因蛋白编码区域的H3K36二甲基化，导致这些基因表达率更高。一组重要的实验表明，NSD3拷贝数的增加(比错义突变更常见)导致肺癌细胞对NSD3的催化功能“上瘾”，因为NSD3的丢失会通过降低H3K36二甲基化和降低癌症驱动基因的表达来阻碍细胞的生长。这些结果表明，在这些肿瘤中，NSD3介导的催化作用是一个可能的药物靶点。（推荐阅读：）

　　附：2021最值得关注新靶点TOP100