《我不是药神》中“救命神药”上新！中国首个三代“格列卫”上市

2018年，电影《我不是药神》上映，道尽许多中国患者在抗癌路上无药可医、有药难医的艰难，引发社会强烈反响。

剧中患者苦苦追寻的印度抗癌神药“格列卫”（BCR-ABL抑制剂）（TKI）一夕之间被大众熟知，而其背后所治疗的慢性髓细胞白血病（CML）也开始更多地被人关注。

事实上，近些年随着在我国上市的国内外一、二代TKI药物逐渐增多，集采以及医保谈判等政策，我国CML治疗现状早已有了大大改善。

然而，尽管有了长足进步，但TKI耐药仍然是中国乃至全球医学界多年来难以克服的棘手难题。其中比较典型的就是许多对第一、二代TKI耐药的中国CML患者，依然面临无药可医治的困境。

而如今，这一亟待满足的临床需求终于迎来振奋人心的好消息。

11月25日，中国国家药监局（NMPA）官网显示，亚盛医药-B(06855)全资子公司广州顺健生物的原创1类新药奥雷巴替尼（耐立克®）正式获批。

12月17日，在获批20余天后，奥雷巴替尼在亚盛医药位于苏州的全球总部、研发中心举行了隆重的全球首发上市会。值得注意的是，这也是亚盛医药全球总部的首次启用与公开亮相。

奥雷巴替尼是口服第三代BCR-ABL抑制剂，对BCR-ABL以及包括T315I突变在内的多种BCR-ABL突变体有突出效果。

至此，我国正式开启三代“格列卫”治疗时代。

那么，奥雷巴替尼的问世背后有哪些故事？这款耐药性抢眼的新药将为CML患者带来哪些现实之需的意义？除CML以外，它未来还有哪些适应症潜力？同时，奥雷巴替尼对于打响亚盛医药商业化第一枪的意义又如何？

国产首个第三代 “格列卫”诞生记

在中国医药界，亚盛医药有两个让人印象深刻的标签：

• 一是聚焦新型细胞凋亡靶向疗法，抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等多条产品线的领先布局，旨在走在全球科研前沿。
• 二是被称为“孤儿药之王”，仅2020年一年，亚盛医药就获得FDA 10项孤儿药资格认定，截至目前共有12项孤儿药资格认定，在中国医药界遥遥领先。

其中，奥雷巴替尼是亚盛医药获得美国FDA孤儿药认定的药品之一，但却不是其主打的“细胞凋亡”管线，那么，为何奥雷巴替尼会成为亚盛医药打响上市第一枪的产品呢？

这其中主要的缘由，来自创始人杨大俊对于公司整体战略的布局考虑。

2012年，在亚盛医药成立的第3年，为了平衡需要长期孵化的”细胞凋亡“产品管线，杨大俊考虑为公司寻找一些相对成熟的靶点。

如何选择这样的靶点，杨大俊的原则是:

1.解决临床迫切需求的；

2.不做me too；

3.靶点相对成熟，针对耐药、突变的二代、三代的药。

有了这样的思路后，亚盛医药引进了奥雷巴替尼。那时，全球第一款第三代BCR-ABL抑制剂普纳替尼还未获批上市，而针对第一、二代BCR-ABL抑制剂的耐药问题却亟待解决。

据杨大俊回忆，在引进奥雷巴替尼项目初期，这款产品还处于实验室阶段的化合物阶段，亚盛医药需要把这款产品从临床设计、临床试验、生产制造等所有环节从头开始摸索开发。

而其中最让他印象深刻的就是奥雷巴替尼启动临床试验的难忘经历——

2016年，亚盛医药在北大人民医院正式开始了奥雷巴替尼的临床试验。

“那时，北大人民医院在此之前，还没有给任何一个原创的新药化合物做临床的先例，因此对于医院和企业还有PI而言，奥雷巴替尼的临床试验一切都只能摸着石头过河，许多必需的离心机、冰箱等实验设备还需要专门去搜寻，再一一验证后才能使用……”谈及那时的难忘场景，杨大俊表示：“这对于我们各方都需要承担极大的挑战和压力”。

此后，有了国内试验得出的优秀临床数据，奥雷巴替尼开启了出海征程。

据悉，在美国MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）——全球最大、最好的癌症中心的白血病系主任Hagop Kantarjian博士第一次看到奥雷巴替尼的安全性数据时，就感到眼前一亮，他毫不犹豫地说道：“好，我来做它的PI。”

值得一提的是，Hagop Kantarjian博士曾主导过美国一代、二代、三代“格列卫”的临床试验。

因此，杨大俊感慨道：”当时，Hagop Kantarjian博士的肯定对我们团队是一个极大的鼓舞。有了这份支持和信心后，我们也就在后期快速地启动了奥雷巴替尼在美国的临床实验，取得了非常优秀的临床效果，后来我们在美国依次申请到了孤儿药资格、快速通道……”

很快，到了2018年，奥雷巴替尼的第一次first in human临床实验递交ASH，就获得口头报告，事实上，这是一件非常难得的事情。

2019年奥雷巴替尼还获得best of ASH提名，至今已经连续4年入选ASH口头报告。通过ASH的展示平台，奥雷巴替尼的临床数据受到了国内外专家的越来越多的认可。

今年ASH数据显示：

• 截至2021年9月30日，HQP1351-CC201共入组41例CML-CP患者，其中32例（78%）完成了≥12个周期。基线时没有反应的受试者在≥12个治疗周期后，CHR达到100%。MCyR为81%，CCyR率为68%，MMR率为56%。至数据截止日期，CML-CP受试者PFS率为91.9%（76.9%-97.3%），总生存（OS）率为95%（81.5%-98.7%）。
• 截至2021年9月30日，HQP1351-CC202共入组23例CML-AP患者，其中14例（61%）完成了≥12个周期，基线时没有反应的受试者在≥12个治疗周期后，血液学深度缓解率（MaHR）达到74%，CHR率为70%，MCyR率为52%，CCyR率为52%，MMR率为48%。至数据截止日期，CML-AP受试者PFS率为61.8%（37.6%-78.9%），OS率为69.1% （45.8%-83.9%）。

从一代到三代，奥雷巴替尼填补临床空白，未来潜力如何？

从第一代“格列卫”伊马替尼问世，到如今奥雷巴替尼问世，恰好走过了20年。在这样特殊的时间节点，这样两个重要事件，对于CML治疗领域都意义非凡。

第一代：

2001年5月，第一代BCR-ABL抑制剂——诺华伊马替尼（格列卫）问世，被誉为是人类抗癌史上难以复制的奇迹，创造了肿瘤靶向治疗时代。在2001年，诞生之前，CML患者的五年生存率不到30%。

2002年，伊马替尼在中国获批上市。2013年，豪森药业首仿甲磺酸伊马替尼在我国获批上市。

伊马替尼的问世让“CML”成为一种可控的慢性疾病，但是伊马替尼耐药性的出现，造成了又一棘手的医学难题。

第二代：

而后，百时美施贵宝达沙替尼、诺华尼洛替尼推出，第二代BCR-ABL抑制剂在”CML”的一线和二线治疗中逐渐占据了重要地位。

• 2009年，尼洛替尼在中国获批上市。
• 2011年，达沙替尼在中国获批上市。
• 2013年，正大天晴成功拿下达沙替尼首仿上市。
• 2020年，石药欧意再度拿下达沙替尼“二仿”上市。
• 此外，2019年11月，豪森药业1类创新药、新型二代BCR-ABL抑制剂——氟马替尼获批上市，被认为是升级版的“格列卫”。

然而，在第二代BCR-ABL抑制剂使用过程中，耐药性问题仍然存在，因此能有效克服第一、二代药物的耐药缺陷的药物成为临床上的刚需。

第三代：

2012年，全球第一款第三代BCR-ABL抑制剂普纳替尼在美国上市，但截止目前，普纳替尼依然尚未在中国获批。

值得注意的是，普纳替尼曾因“危及生命的血栓和血管重度狭窄”的相关风险，被FDA要求暂停销售和推广，而后由于该药是T315I基因突变型CML患者的唯一选择，FDA通过限制适应症、添加黑框警示与治疗相关的动脉血栓形成和肝脏毒性风险，在安全监控下再次批准其上市。

此后，第三代BCR-ABL抑制剂在全球长达9年无新药获批。

如今，2021年11月25日，我国首个第三代 “格列卫”奥雷巴替尼正式上市。为我国对第一、二代BCR-ABL抑制剂耐药的中国CML患者带来全新希望，填补了临床空白。

事实上，近些年，随着第一、二代TKI药物使用规模扩大，这一部分耐药患者也正在逐步增多，临床需求越来越迫切。

▲奥雷巴替尼临床进展，来源：亚盛医药官网

同时，奥雷巴替尼也成为了全球获批的第二款第三代药物。

2020年5月，奥雷巴替尼已经接连获得美国FDA授予的孤儿药资格和审评快速通道资格；上个月又获得了欧盟孤儿药资格认证，临床数据安全性、有效性受到国际认可。对于将来奥雷巴替尼迟早将在国际市场上迎战普纳替尼的情况，杨大俊表示：

“普纳替尼还是有着自身一定的优势，目前其适应症正在不断扩展，临床应用和安全性也在不断被证明，并且已经拥有了比较大的市场份额。在这样的情况下，奥雷巴替尼一定要从临床数字上发力，找到差异化，做出更优秀的疗效，才能出奇制胜。”

此外，值得注意的是，目前奥雷巴替尼还有多项其它适应症正在研发中，从亚盛医药官网上来看，除了BCR-ABL靶点以外，奥雷巴替尼对其它的KIT、PDGF等激酶也是有效的，是一个多激酶靶点的抑制剂，适应症不仅限于CML，还有胃肠间质瘤，以及其它实体瘤等，未来还有更大的潜力空间。

最后，值得关注的是，伴随着奥雷巴替尼的上市，十余年来低调深耕原始创新的亚盛医药，也正式迎来成果收获阶段，全新开启“创新研发+商业化”时代。

据悉，为了奥雷巴替尼的商业化之路，早在今年9月，亚盛医药已经与康圣环球、思派健康科技等企业达成战略合作，旨在进一步推动中国CML患者的精准化治疗。

而前不久亚盛医药和信达生物达成16亿元“商业、研发、股权”现象级合作后，外界对于这家公司的产品管线落地更加充满期待，对于其将如何迎接商业化大考也更加关注，未来，奥雷巴替尼上市将会给亚盛医药带来那些收获？信达生物又将给亚盛医药注入怎样的动力？新浪医药将持续关注。