巨大突破！中国医科大学张晓晶等团队发现骨肉瘤的潜在治疗靶点

环状 RNA (circRNA) 是一类非编码 RNA (ncRNA)，可以通过与 miRNA 结合来调节基因表达。此外，最近的研究表明，circRNAs 参与了一些病理过程。然而，关于circDOCK1表达及其在成骨肉瘤 (OS)（也称为骨肉瘤）中的生物学功能的知识存在很大差距。

2021年12月7日，中国医科大学张晓晶等团队（Li Shenglong作为第一作者及通讯作者）在Molecular Cancer （IF=27）在线发表题为“CircDOCK1 promotes the tumorigenesis and cisplatin resistance of osteogenic sarcoma via the miR-339-3p/IGF1R axis”的研究论文，该研究通过circRNA微阵列分析和实时定量PCR（qRT-PCR）鉴定OS细胞系和组织中差异表达的circRNA。该研究发现CircDOCK1 表达在细胞质中保持稳定，并且在 OS 组织和细胞中高于相应的对照。circDOCK1的过表达增加了体内致癌性和体外恶性转化。在 U2OS 和 MG63 细胞系中，circDOCK1 通过 miR-339-3p 的海绵作用调节 IGF1R 来调节肿瘤进展。此外，在 U2OS/DDP 和 MG63/DDP 细胞系中，顺铂敏感性由 circDOCK1 通过 miR-339-3p/IGF1R 轴调节。

总之，该研究发现CircDOCK1 可以通过 miR-339-3p/IGF1R 轴促进OS进展并调节 OS 中的顺铂敏感性。因此，circDOCK1/miR-339-3p/IGF1R轴可能是OS的关键机制和治疗靶点。

成骨肉瘤 (OS)（也称为骨肉瘤）是一种起源于间充质细胞的原发性骨肉瘤，常发生于儿童和青年。大约 25% 的患者存在可检测到的转移灶，最常见于肺部。尽管在目前的治疗方案中使用了放疗、化疗和手术的组合，但晚期 OS 的临床结果仍然不令人满意。预先存在或潜在的远处转移导致患者的高复发率。最近为复发性 OS 患者开发了更多的临床前方法（例如靶向治疗）。然而，由于反应率低、不良反应严重，迫切需要确定OS发生、耐药和进展的复杂机制。

环状 RNA (circRNA) 是一种新发现的非编码 RNA (ncRNA)，其特点是具有独特的单链闭环结构，没有聚腺苷酸尾或 5'-3' 极性。越来越多的证据表明，circRNAs主要通过三种机制发挥作用：（1）亲本基因表达的顺式调控；(2) microRNA (miRNA) 海绵调节基因表达（即作为竞争性内源 RNA）；(3) 与 RNA 结合蛋白 (RBP) 形成复合物。

通过这些机制，circRNAs参与多种生物学过程，如增殖、侵袭和凋亡，从而参与肿瘤发生和化学抗性。研究表明，circRNAs参与多种癌症的发病，如乳腺癌、胆管癌和胶质母细胞瘤。然而，仅对 circRNAs 在 OS 中的作用进行了初步研究，并且关于 circRNAs 在 OS 中的整体病理生理功能存在很大的知识差距。

circDOCK1 和 IGF1R 在体内的作用（图源自Molecular Cancer ）

在本研究中，通过微阵列数据分析和定量实时聚合酶链反应 (qRT-PCR)，发现 circDOCK1 在 OS 细胞系和组织中高表达。CircDOCK1 (circBase ID: hsa_circ_0020378) 位于染色体 10:128594022–128,926,028 上，长度为 2848 个核苷酸。它增强了OS细胞的迁移、增殖和侵袭。此外，circDOCK1 调节顺铂敏感性。因此，circDOCK1 可能通过与 miR-339-3p 的竞争性结合来调节胰岛素样生长因子 1 受体 (IGF1R) 的表达，从而促进癌变和化疗耐药。

总之，该研究发现CircDOCK1 可以通过 miR-339-3p/IGF1R 轴促进OS进展并调节 OS 中的顺铂敏感性。因此，circDOCK1/miR-339-3p/IGF1R轴可能是OS的关键机制和治疗靶点。

参考消息：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01453-0