慢阻肺的治疗新靶点：miRNA-21

撰文 | 易

责编 | 翊竑

慢性阻塞性肺疾病（简称“慢阻肺”，COPD）是世界上第三大最常见的死因，常见症状主要是慢性支气管炎伴咳痰、肺功能受损和严重呼吸困难，由慢性气道炎症、气道重塑和肺气肿的病理引起。吸烟和二手烟暴露（CS）是造成发达国家COPD的主要原因，但空气污染和其他暴露也很重要。COPD是一种进行性疾病，通常会随着时间的推移而恶化，尽管患者戒烟，其病理生理特征仍然存在。COPD目前无法被治愈，其包括物理治疗和药物干预的治疗方法，旨在减轻症状和减缓疾病加重，但是，并不能改变COPD患者肺功能的长期下降。因此，加深对驱动COPD发生发展的机制的研究，对开发新型治疗方法具有重要的意义。

2021年11月24日，悉尼科技大学和纽卡斯尔大学的Philip M. Hansbro团队在Science Translational Medicine期刊上发表题为A microRNA-21–mediated SATB1/S100A9/NF-κB axis promotes chronic obstructive pulmonary disease pathogenesis 的论文，发现CS诱导的实验性COPD小鼠肺中，尤其是在气道上皮和肺巨噬细胞中，miR-21是上调第二高的miRNA，其在人肺组织中的表达与COPD患者的肺功能降低相关。确定了miR-21/SATB1/S100A9/NF-κB轴在COPD中的致病作用，并定义miR-21作为COPD的潜在治疗靶点。

作者首先使用野生型BALB/c小鼠接触CS以诱导实验性COPD，并进行miRNA表达微阵列分析，发现miRNA-21在CS诱导第4、6和8周时明显上调，为第二高表达的miRNA。在第8周时观察到人类COPD的标志性特征，因此作者在此时分析气道和肺实质组织中的miR-21表达，发现CS暴露显著增加了miR-21的表达。此外，作者也在C57BL/6小鼠模型中检测到miR-21表达上调，说明CS暴露增加了COPD小鼠模型中miR-21的表达。

图1 COPD模型小鼠的构建过程

接下来作者在人类临床样本中来分析miR-21与COPD的联系。通过测量5名健康参与者（从不吸烟）和10名无肺癌COPD患者的支气管活检中 hsa-miR-21-5p的表达，证实hsa-miR-21-5p的表达水平与COPD患者疾病严重程度正相关，与支气管扩张剂后FEV1%预测值、FEV1/用力肺活量比、肺扩散能力负相关。

图2 CS暴露诱导miR-21表达

在CS诱导的小鼠COPD模型中，使用miR-21特异性抑制剂Ant-21进行治疗，可显著抑制模型小鼠的慢性气道炎症，表明CS诱导的肺miR-21表达在促进COPD气道炎症中起着重要作用。此外，CS诱导的肺miR-21表达促进了小气道纤维化并降低了肺功能，靶向抑制miR-21后，可防止这些CS暴露引起的肺功能变化。在检查CS诱导的miR-21在小鼠COPD发病机制中的作用，作者发现抑制CS诱导的miR-21会抑制实验性COPD中经典靶标的mRNA，而不是蛋白质。

进一步作者研究了CS诱导的miR-21是否会通过抑制SATB1在COPD中发挥作用，SATB1是一种抗炎因子，最近被定义的miR-21靶标。发现了CS诱导的肺miR-21表达增加与SATB1表达降低相关，并且在实验性COPD期间抑制miR-21可恢复气道和实质中的SATB1表达。CS诱导的miR-21增加了小鼠COPD中肺S100A9的表达和NF-κB的活性，肺SATB1降低和S100A9反应升高与人COPD的肺功能受损和疾病严重程度增加相关。最后，作者在已建立的疾病模型中评估了靶向miR-21以抑制或阻止疾病进展的潜在治疗益处，发现在实验性COPD发展后靶向抑制CS诱导的miR-21可抑制气道炎症并改善肺功能。

综上所述，作者发现miR-21表达与人COPD的疾病严重程度相关，CS诱导的肺miR-21/SATB1/S100A9/NF-κB轴促进实验性COPD，是通过促进气道炎症和纤维化并降低COPD的肺功能。靶向抑制miR-21可能是COPD的一种新治疗方法，因为抑制过度miR-21/SATB1/S100A9诱导的NF-κB反应比完全抑制NF-κB活性更有吸引力。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aav7223

制版人：十一

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