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意义非凡!陈勇彬/杨翠萍发现非小细胞肺癌的潜在治疗靶标

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非小细胞肺癌(NSCLC)是人类肺癌中最常见的类型,具有多种病理特征。尽管许多信号通路和治疗靶点已被定义为在 NSCLC 中发挥重要作用,但疗效有限。

2021年12月2日,中国科学院昆明动物研究所陈勇彬及杨翠萍共同通讯在Molecular Cancer(IF=27)在线发表题为“LncRNA PKMYT1AR promotes cancer stem cell maintenance in non-small cell lung cancer via activating Wnt signaling pathway”的研究论文,该研究鉴定了一个 539 bp 的 lncRNA,称为 PKMYT1AR(PKMYT1 相关的 lncRNA:ENST00000595422),在 NSCLC 癌组织和细胞系(H358、H1975、H1299、H1650、A549 和 SPC-A1)中高度表达,可预测预后不良。该研究表明 PKMYT1AR 高表达与较差的临床结果相关,并且敲低 PKMYT1AR 可抑制肿瘤细胞增殖、迁移和异种移植肿瘤形成能力。机制研究表明,PKMYT1AR/miR-485-5p/PKMYT1轴通过抑制β-TrCP1介导的β-连环蛋白泛素降解,促进NSCLC中癌症干细胞(CSCs)的维持,进而导致肿瘤发生增强。

总之,该研究结果揭示了 PKMYT1AR/miR-485-5p/PKMYT1 轴在 NSCLC 进展过程中的关键作用,未来可用作新的治疗靶点。

另外,2021年7月7日,中国科学院昆明动物研究所陈勇彬,杨翠萍及昆明医科大学段勇共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=18.19)在线发表题为“miR-133b targets NCAPH to promote β-catenin degradation and reduce cancer stem cell maintenance in non-small cell lung cancer”的研究论文,该研究证明 miR-133b 下游靶点 NCAPH 可以与 Akt1 竞争与 β-catenin 形成复合物,这反过来抑制 β-catenin 磷酸化和泛素介导的蛋白质降解。总之,该研究首次表征 miR-133b/NCAPH 轴在肺癌干细胞和 NSCLC 进展中的功能作用的研究,为未来 NSCLC 提供潜在的诊断和治疗生物标志物。

2021年6月7日,中国科学院昆明动物研究所施鹏,詹祥江及陈勇彬共同通讯在Cell Research 在线发表题为“A single mutation underlying phenotypic convergence for hypoxia adaptation on the Qinghai-Tibetan Plateau”的研究论文,该研究通过整合组学的分析方法,研究发现不同的野生哺乳动物,利用相同的遗传进化分子机制实现高原适应。其中发现视黄醇饱和酶(Retinol Saturase, RETSAT)的一个氨基酸位点,在高原适应的野生哺乳动物中都发生了谷氨酰胺(Q)到精氨酸(R)的突变。利用Knock-In (KI)点突变小鼠体内功能实验证实,高原突变(R)基因修饰小鼠相比野生型小鼠,主动脉直径变大,心脏功能变强,多个内脏器官血氧饱和度变大,在极限低氧饲养条件下的存活时间也更长。总之,该研究代表了一个典型的实证例子,用于揭示哺乳动物的分子收敛和收敛表型之间的密切关系。新的主要效应基因的鉴定为低氧适应的遗传机制提供了新的线索,并为肺动脉高压和右心室肥厚等常见山区疾病的防治提供了新的靶点。


肺癌是起源于支气管黏膜或腺体的致死性恶性肿瘤,可分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。SCLC和NSCLC分别占肺癌病例的20%和80%左右,而NSCLC又可进一步细分为腺癌(LUAD)、鳞状细胞癌(LUSC)和大细胞肺癌。

早期肺癌的治疗选择是以手术为基础的综合治疗,而晚期非小细胞肺癌多学科综合治疗具有重要作用,以放疗、化疗、免疫治疗、靶向治疗或联合治疗策略为主。NSCLC 的发病率较高,总体 5 年生存率低于 17%,尽管近年来 NSCLC 的诊断和治疗策略有了很大改善。因此,研究调控肺癌进展的分子机制,寻找改善临床结果的新治疗靶点仍然势在必行。

长链非编码 RNA (lncRNA) 长度超过 200 个核苷酸,几乎不具有蛋白质编码潜力,已被发现在肺癌中发挥关键作用,但其功能重要性和分子机制有待进一步研究。LncRNAs 通过多种机制调节肿瘤进展,而 lncRNAs 作为竞争性内源性 RNAs (ceRNAs) 的功能作用作为“microRNA (miRNA) 海绵”消除了 miRNA 介导的靶基因抑制,因此受到了极大的关注。

MicroRNA 是一类短的(平均为 18-25 个核苷酸)内源性起始的非编码 RNA,通过与靶向 mRNA 3'-非翻译区(3'-UTR)结合抑制 mRNA 的稳定性和靶向 mRNA的翻译效率来调节基因表达。因此,在肺癌的发生或进展过程中,miRNA 可以降低抑癌基因的表达,导致癌基因的表达增加。其中,基于RNA干扰(RNAi)的技术和反义寡核苷酸(ASO)被广泛应用。

近年来越来越多的研究表明,癌症干细胞(CSCs)具有干细胞生物学特性,如自我更新和分化能力,对肿瘤转移和耐药性具有重要意义,具有潜在的临床意义和分子生物学意义。机制研究表明,正常干细胞自我更新所必需的多种信号通路(例如 Wnt/β-catenin、Hedgehog 和 Notch)对于调节 CSCs 的干性维持至关重要,并且已经在肺中定义了各种 CSCs 标记基因癌症,包括 CD133、CD44、ALCAM 和 CD90。

PKMYT1(蛋白激酶,膜相关酪氨酸/苏氨酸 1)是 WEE 家族激酶的一个成员,被发现在细胞周期转换期间抑制 Cdk1 磷酸化。多项研究揭示了 PKMYT1 在不同类型的人类癌症中的致癌作用 。然而,在NSCLC中PKMYT1如何上调及其特定下游靶基因的潜在机制仍不清楚。


文章模式图(图源自Molecular Cancer )
该研究鉴定了一个 539 bp 的 lncRNA,称为 PKMYT1AR(PKMYT1 相关的 lncRNA:ENST00000595422),在 NSCLC 癌组织和细胞系中高度表达,可预测预后不良。接下来,该研究发现 PKMYT1AR 促进 NSCLC 肿瘤细胞的增殖、迁移、干细胞维持和异种移植肿瘤形成能力。此外、外,该研究表明 PKMYT1AR 通过海绵 miR-485-5p 取消其对 PKMYT1 的抑制作用来上调 PKMYT1 表达。

该研究表明 PKMYT1AR 高表达与较差的临床结果相关,并且敲低 PKMYT1AR 可抑制肿瘤细胞增殖、迁移和异种移植肿瘤形成能力。生物信息学分析和荧光素酶测定表明 PKMYT1AR 直接与 miR-485-5p 相互作用以减弱其下游致癌因子 PKMYT1(蛋白激酶、膜相关酪氨酸/苏氨酸 1)在 NSCLC 中的抑制作用。

此外,该研究发现 miR-485-5p 在从 NSCLC 患者分离的癌细胞系和外周血血清中与对照组相比均下调。一致地,miR-485-5p 的强制表达抑制肿瘤细胞的增殖和迁移能力。此外,该研究提供的证据表明,靶向反义寡核苷酸 (ASO) 的 PKMYT1AR 可显著抑制体内肿瘤生长。机制研究表明,PKMYT1AR/miR-485-5p/PKMYT1轴通过抑制β-TrCP1介导的β-连环蛋白泛素降解,促进NSCLC中癌症干细胞(CSCs)的维持,进而导致肿瘤发生增强。

总之,该研究结果揭示了 PKMYT1AR/miR-485-5p/PKMYT1 轴在 NSCLC 进展过程中的关键作用,未来可用作新的治疗靶点。

参考消息:

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01469-6

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