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重大发现!我国学者发现弥漫性大B细胞淋巴瘤的潜在治疗靶点

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Epstein-Barr病毒 (EBV) 是淋巴瘤的重要致病因素,与弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的不良临床结果显著相关。环状RNA(circRNA)在淋巴瘤进展中起重要作用。然而,circRNA 对与 EBV 相关的 DLBCL 进展的潜在机制仍然很大程度上未知。

2021年12月1日,福建医科大学胡建达及上海交通大学赵维莅共同通讯(福建医科大学为第一单位)在Molecular Cancer(IF=27)在线发表题为“CircEAF2 counteracts Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma progression via miR-BART19-3p/APC/β-catenin axis”的研究论文,该研究根据EBV感染状态,对12例DLBCL患者的肿瘤样本进行高通量测序筛选circRNA。使用实时定量 PCR 在 100 名 DLBCL 患者的肿瘤样本中进一步分析了 circEAF2 的表达以及与临床特征和预后的关系。

该研究鉴定了一种新的 circRNA circEAF2,它在 EBV + DLBCL 中下调,并且与 EBV 感染和 DLBCL 进展呈负相关。在 EBV 阳性 B 淋巴瘤细胞中,circEAF2 过表达诱导淋巴瘤细胞凋亡并使淋巴瘤细胞对表柔比星敏感。机制表明,circEAF2特异性靶向EBV编码的miR-BART19-3p,上调APC,抑制下游β-catenin的表达,导致Wnt信号通路失活,抑制EBV + DLBCL细胞增殖。在 EBV 阳性 B 淋巴瘤小鼠模型中,circEAF2 过表达的异种移植肿瘤表现出 Ki-67 阳性降低、细胞凋亡增加和肿瘤生长延迟。

总之,该研究发现CircEAF2 通过 miR-BART19-3p/APC/β-catenin 轴抵消 EBV + DLBCL 进展,将 circEAF2 称为潜在的预后生物标志物。靶向 EBV 编码的 miRNA 的治疗可能是治疗 EBV 相关淋巴恶性肿瘤的一种有前景的策略。


Epstein-Barr 病毒 (EBV) 是一种重要的人类致癌病毒,与弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的发病机制和进展密切相关。值得注意的是,EBV 是第一个报道的编码微小 RNA (miRNA)的病毒,它来自两个病毒基因组片段。最近的研究表明,这些 EBV 编码的 miRNA 有助于 B 细胞转化和淋巴瘤发生。

在功能上,miR-BHRF1-2 抑制 PRDM1(B 细胞终末分化的主要调节因子)的转录活性,以促进 EBV 淋巴瘤发生。MiR-BART 在 B 细胞淋巴瘤进展中也起着至关重要的作用。MiR-BART3、miR-BART9 和 miR-BART17-5p 作为 DLBCL 中 BCL6 表达的转录后调节因子 。鉴于 EBV 编码的 miRNA 的上述作用,以 EBV 作为治疗方法在 DLBCL 中似乎很有前景。


文章模式图(图源自Molecular Cancer )

环状 RNA (circRNA) 通过前体 RNA 剪接形成闭环。由于它们的环状结构可以避免被 RNase 降解,因此 circRNA 在细胞中非常稳定。随着高通量测序的发展和深入的机制研究,circRNA越来越被认为是淋巴瘤病理过程的调节剂。例如,circLAMP1 通过调节 miR-615-5p/DDR2 轴增强 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤细胞增殖并抑制细胞凋亡,而 circAPC 启动 APC 翻译,并抵消 DLBCL 进展。因此,circRNA 可以通过直接吸附 miRNA 或调节其靶基因,分别作为致癌基因或肿瘤抑制基因。然而,circRNA 如何与 EBV 编码的 miRNA 相互作用以促进 DLBCL 的发病机制和进展尚不清楚。

在本研究中,根据 EBV 感染状态对 DLBCL 进行了 circRNA 高通量测序,并发现一种新的 circRNA circEAF2 与 EBV 感染和 DLBCL 进展呈负相关。同时,在体外和体内评估了circEAF2对肿瘤进展的生物学功能。机制分析表明,circEAF2 特异性靶向 EBV 编码的 miR-BART19-3p,上调 APC,抑制下游 β-catenin 表达,并抵消 EBV + DLBCL 进展。靶向 EBV 编码的 miRNA 的治疗可能是治疗 EBV 相关淋巴恶性肿瘤的一种有前景的策略。

参考消息:

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01458-9

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