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保护孩子:新冠疫苗儿童接种策略及启示

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自今年6月起Delta变异株在全球蔓延以来,在疫情流行的许多国家,儿童病例激增,疫情防控面临巨大的挑战。两个月以前,几乎所有国家12岁以下儿童人群缺乏获批可用的疫苗。而随着新冠疫苗在12岁以下儿童中获批可为更多儿童提供保护,对预防儿童本身发病和控制传播方面有重要意义。目前儿童新冠疫苗接种已经在很多国家全面展开,通过梳理新冠疫苗接种小年龄段获批决策过程和政策推行,能给我们带来很多启示。低龄儿童接种新冠疫苗的必要性是什么?新冠疫苗在这一人群中的获批基于怎样的临床证据?如何权衡疫苗接种的风险和获益?对这些问题的解答可以帮我们进一步理解这一特殊而又重要人群中的疫苗接种策略考量。

01

低年级学龄儿童感染风险高,接种疫苗有充分的必要性

无论是学龄儿童还是青少年,均面临较高的新冠感染风险。今年9月开学季以来,在大多数学龄儿童和青少年仍未接种新冠疫苗的背景下,许多欧美国家这一人群新冠病毒感染发生率和病例数明显升高。例如英国自2021年第35周(8月29日)以来5~9岁和10~19岁人群按人口比例计算的感染率大幅升高(图1)1。


图1 英国各年龄组新冠病毒感染发病率(每10万人;截至2021年10月17日)1

美国CDC报告的数据显示,随时间推移学龄儿童和青少年人群在新冠感染者中的占比逐渐升高,最新数据显示5~11岁人群的占比(10.6%)已经超过12~17岁人群(8.8%),5~11岁儿童感染者总数已超过190万人(图2)2。


图2 美国各年龄段COVID-19病例的比例(2020年3月1日~2021年10月10日)2

更重要的是,儿童在疾病传播中具有不可忽视的作用。美国CDC COVID-19公共卫生反应流行病学工作组医务官Fiona Havers博士在10月26日的FDA疫苗及相关生物制品咨询委员会(VRBPAC)会议上2举例指出,加利福尼亚州马林县一起学校相关新冠疫情暴发调查显示,1名小学教师感染新冠病毒Delta变异株后继续工作2天期间,其接触者中发生了26例经实验室确认的感染,包括学生及学生的家人3。这项调查和其他证据提示,在Delta变异株流行背景下,学龄期儿童可形成有效的学校-家庭传播链(图3)。


图3 美国加利福尼亚州马林县小学新冠疫情暴发调查:学龄期儿童可形成有效学校-家庭传播链3

02

中国灭活疫苗用于12岁以下儿童的研究以及获批情况

2.1 国药灭活疫苗在3-17岁儿童的I/II期临床研究4

在中国河南商丘市梁原区疾病预防控制中心进行的随机、双盲、对照、 I/II期试验研究,在年龄递减、剂量递增的I期和II期研究中,参与者按年龄进行分层,并随机分配接受2μg、4μg 、8μg和对照的肌内注射 (1:1:1:1),两剂间隔28天。免疫原性结果显示:SARS-CoV-2中和试验国药灭活疫苗具有免疫原性,并诱导了良好的体液反应,所有接种组的血清转化率均为100%。安全性结果:最常见的注射部位不良反应是疼痛,最常见的系统性不良反应是发热,不良反应的严重程度以轻到中度为主。


图4 SARS-CoV-2中和试验测定不同研究组的滴度。中性抗体检测阴性用GMT=2表示分析的下限(低于下限的值设为2) 4

2.2 科兴灭活疫苗对3-17岁儿童的I/II期临床研究5:

通过随机、双盲、安慰剂对照的Ⅰ(n=72)/Ⅱ期(n=480)临床研究,目的是为了评价不同剂量(1.5μg或3μg)的新型冠状病毒灭活疫苗按照间隔28天的程序为3~17岁健康受试者接种的安全性、耐受性和免疫原性,以确定科兴灭活疫苗在3-17岁儿童中接种的免疫剂量。安全性结果显示:不同剂量组均表现出较好的安全性,其中注射部位疼痛是最常见的局部不良反应,而发热是最常见的全身反应。免疫原性结果显示:Ⅰ/Ⅱ期研究结果均说明不同年龄阶段(3~17岁)的3.0μg组的中和抗体水平显著高于1.5μg组。上述结果为灭活疫苗在3-17岁儿童中接种应用提供了佐证。


图5 科兴灭活疫苗在3~17岁受试者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中中和抗体水平5

2.3中国灭活疫苗在多个国家获批用于儿童接种

中国已经批准3-11岁儿童接种灭活疫苗,根据国务院联防联控机制安排,按照知情同意自愿的原则,我国积极引导3-11岁适龄无禁忌症人群“应接尽接”,力争12月底前完成全程接种。

除此之外,灭活疫苗在部分拉美和亚洲国家也得到了获批。10月1日,阿根廷卫生部部长比索蒂宣布,阿根廷国家食品药品及医疗技术管理局已正式批准对国内3-11岁儿童接种中国国药新冠疫苗6。同样,巴林国家新闻办公室表示,已批准中国国药新冠疫苗自10月27日起用于3至11岁儿童7。此外,10月26日,哥伦比亚食品药品监督管理局(Invima)宣布,批准为6-17岁未成年人接种中国科兴(Sinovac)新冠疫苗8,并于10月31日,启动针对3-11岁儿童的新冠疫苗接种工作。此外,印度尼西亚也批准科兴新冠疫苗用于6-11岁儿童9。此外,拉美地区已有多国开始为6-11岁儿童接种科兴疫苗,其中包括智利、厄瓜多尔、萨尔瓦多等。

03

欧美地区获批的儿童疫苗为mRNA疫苗

3.1 从免疫原性到保护效率,mRNA疫苗用于儿童新冠肺炎预防的全面临床证据

10月29日,BNT162b2 mRNA新冠病毒疫苗获美国FDA批准用于5~11岁人群的紧急使用权限10。在FDA的审评资料中我们可以看到,BNT162b2用于5~11岁人群的获批是基于连续设计的I/II/III期临床试验结果(图6)11,12。该研究主要结果已于11月9日正式发表于N Engl J Med杂志13。


图6 BNT162b2 5~11岁人群I/II/III期临床试验设计12

研究者首先在I期临床试验13中确定,5~11岁受试者接受2剂10μg BNT162b2疫苗(间隔21天)接种后,局部和全身不良反应率低于20μg和30μg剂量组(大多数为短暂轻中度反应),并且10μg组诱导的免疫原性(中和滴度水平)与20μg组相当。因此在II/III期临床试验中选择10 μg作为该年龄组的标准剂量。

II/III期临床试验13结果显示,5~11岁人群接种2剂10μg BNT162b2疫苗,诱导的中和滴度水平不劣于接种2剂30μg的16~25岁受试者(图7),几何均值比(GMR)为1.04(95% CI:0.93~1.18)。这一结果提示5~11岁儿童使用10 μg疫苗剂量与成人使用30 μg同样有效。


图7 不同年龄组接种2剂BNT162b2后的免疫原性13

此外,虽然FDA紧急使用授权未强制要求,但BNT162b2用于5~11岁人群中的II/III期临床试验同时还评估了疫苗预防COVID-19发病的有效性。结果显示,在既往无SARS-CoV-2感染的受试者中,第2剂BNT162b2接种后≥7天预防COVID-19的有效率为90.7%(95% CI:67.4~98.36;图8)13。


图8 5~11岁人群的疫苗有效性13

在安全性方面,接种BNT162b2的受试者报告的绝大多数局部和全身事件为持续1~2天的轻中度事件,最常报告的事件为注射部位疼痛、疲劳和头痛13。无一例受试者发生与疫苗相关的严重不良事件。无一例受试者发生心肌炎、心包炎、超敏反应等不良反应13。

另一款mRNA新冠疫苗,美国新冠疫苗研发公司莫德纳(Moderna)的mRNA-1273也在10月25日公布其mRNA新冠疫苗在6-11岁儿童第II/III期研究的中期分析数据,显示接种两剂50μg的疫苗耐受性良好,并显示出强大的中和抗体反应,达到主要免疫原性终点14。并称公司计划尽快向包括美国、欧盟在内的全球药品监管机构提交这些积极数据以期今早获批。

3.2 风险获益权衡与疫苗接种实践

在对BNT162b2疫苗应用于12岁以下儿童紧急使用申请进行评估时,FDA专家组建立了6种模型方案,进一步评估这一特殊人群接种疫苗的风险和获益。通过模型得出的总体结论认为在5~11岁人群中接种BNT162b2疫苗利大于弊15。即使在COVID-19发病率最低的模型中,考虑到COVID-19在住院时长和致病力方面可能均超过潜在的疫苗不良反应,仍认为接种疫苗的获益大于风险15。

04

鉴往知来:真实世界数据提供信心,探索还在继续

全球12岁以下儿童的大规模接种基本是10月之后开展的,目前还没有真实世界的有效性数据。但是12-15岁学龄青少年也是容易感染新冠病毒的人群,以色列早在6月6日就开展了这一年龄段人群的大规模接种工作16。最近发表的以色列青少年真实世界的观察性队列研究17显示,在Delta变异株流行背景下,BNT162b2疫苗在第2剂接种后7~21天,预防12~18岁青少年人群SARS-CoV-2感染(无论有无症状)和有症状感染的有效率分别为90%和93%(图9)。研究结果证实,疫苗可为青少年人群提供高效的保护。这一结果也使得人们对新冠疫苗对预防儿童感染的保护作用有了更大的信心,期待很快看到真实世界数据。


图9 以色列真实世界研究:BNT162b2疫苗预防12~18岁人群SARS-CoV-2感染(无论有无症状)的有效性17

儿童是一类非常特殊的群体,还需要更多的研究数据进一步验证疫苗的安全性。上述BNT162b2疫苗5~11岁人群I/II/III期临床试验中还额外纳入了一个安全性评估扩展队列(n=2379),旨在对疫苗的安全性进行进一步评估12。此外,该I/II/III期临床试验还计划纳入6个月~<2岁人群,以及2~<5岁人群,计划使用的疫苗剂量为3 µg、2剂(间隔21天)18。

对于更小年龄段儿童的保护(6个月~<2岁,以及2~<5岁),BNT162b2疫苗的I/II/III期临床试验也计划纳入这两个年龄段人群,计划使用的疫苗剂量为3 µg 2剂(间隔21天)18。科兴灭活疫苗也有在包括6个月~3岁的人群在内的儿童和青少年3期临床试验计划19。

总之,无论从降低个人感染风险还是从预防传播角度,11岁以下儿童人群接种疫苗有重要意义。BNT162b2 mRNA新冠疫苗以及灭活疫苗获得了多个国家和地区的认可,在抗击全球疫情中发挥了重要的作用,随着新冠疫苗在儿童人群中的正式推广和使用,相信越来越多的新冠疫苗能以高保护率和高安全性为儿童保驾护航。

参考文献

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3. Lam-Hine T, McCurdy SA, Santora L, et al. Outbreak Associated with SARS-CoV-2 B.1.617.2 (Delta) Variant in an Elementary School — Marin County, California, May–June 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70:1214–1219.

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19. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04992260.

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