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《自然》子刊:胖人先“胖”脑!科学家首次发现,在男性发胖之前,大脑已经出现了促肥胖的变化丨临床大发现

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间歇性减肥,持续性发呆的奇点糕,每每感慨,减肥之难,难于上青天。

2个月前,奇点糕向大家介绍了一篇《细胞》子刊上发表的论文,研究发现,由于能量补偿机制,运动相关卡路里消耗所带来的减肥效果,被打了好大的折扣~

好吧好吧,那更得管住嘴啦。呜呜呜,可是臣妾做不到啊TT,或许,变胖非我本意,而是掌管饱腹感和食欲的大脑神经网络出了问题?

来自芬兰图尔库PET中心的Tatu Kantonen等人在《国际肥胖杂志》期刊上发表重要研究成果[1],基于41名男性非肥胖人群的三示踪正电子发射断层扫描数据,他们发现早在肥胖之前,大脑中已经出现了促进肥胖的变化

虽然已有研究表明,肥胖人群的大脑胰岛素敏感性和神经递质功能异于常人。但迄今为止,这是首个探索这些大脑功能改变是否发生在肥胖前的研究,对肥胖的预防和治疗具有重大意义。


不知道大家有没有类似的体验,明明不饿,却很想吃东西,一不留神,就又又又月半了。

其实,人体能量平衡调节是一个复杂而精妙的过程,与神经体液机制,以及大脑的奖赏回路密切相关[2]。

奖赏回路到底有多牛?

20世纪50年代,加拿大研究者将小鼠的皮质下区域和一个小踏板相连,每当小鼠按下踏板,相连的神经元就会被激活。很快,他们发现,小鼠只顾着踩踏板,竟把自己活活饿死。大脑奖赏回路也由此被发现。

这个实验中,踩踏板带来的神经元激活给予小鼠愉悦感;但我们的日常生活中,很多情况下,进食可以刺激奖赏回路,成为我们的快乐源泉。

在病态肥胖的人群、啮齿动物中,可见一些大脑的变化,如胰岛素抵抗[3-4],以及μ-阿片类受体(MOR)和大麻素1受体(CB1R)可用性的下调[5-6]。让人不解的是,这些究竟是发生在肥胖前还是肥胖后呢?

Tatu Kantonen等人将目光对准了非肥胖人群,开启了探寻之路。基于BMI、空闲时间体育活动和家族性肥胖风险,他们把通过筛选的41名男性分到了2组,高风险组(19人)和低风险组(22人)。


参与者的基线特征

那么,家族性肥胖风险又是如何定义的呢?研究者基于受试者父母超重/肥胖、2型糖尿病(T2D)的情况进行赋值,区间为0-4。


紧接着,Tatu Kantonen等人对受试者进行了PET成像的检测,分别基于[18F]FDG、[11C]carfentanil 和 [18F]FMPEP-d2示踪,获取了高胰岛素-正血糖钳夹下的大脑葡萄糖摄取(BGU)、μ-阿片类受体(MOR)和大麻素1受体(CB1R)情况的数据。

接下来,研究者提出了一个问题:高风险组和低风险组之间,是否存在以上指标的差异呢?

其实,此前就有研究报道,高胰岛素情况下,病态肥胖者的脑葡萄糖摄取普遍增加[3]。

而Tatu Kantonen等人研究也发现,高肥胖风险人群多个脑区的大脑葡萄糖摄取明显升高,重点分布在额颞叶、扣带皮层、下丘脑,以及双侧的岛叶和壳核中。可见,大脑胰岛素抵抗在肥胖前就已经悄然发生

但μ-阿片类受体和大麻素1受体的可用性在两组间并无显著差异。


虽然还没变胖,但是高风险人群的多个脑区BGU已经大不一样了~

Tatu Kantonen等人并未止步于此,他们的下一个问题是:在不同脑区,不同类型的风险因素(BMI、体育锻炼和家族性肥胖风险)和研究指标(大脑葡萄糖摄取、μ-阿片类受体、大麻素1受体)之间是否具有相关性?

贝叶斯分层分析显示,家族性肥胖风险与大脑葡萄糖摄取在多个脑区呈强相关中枢胰岛素抵抗,再加上神经受体信号的改变,可能导致食物摄入量增加和体重增长。


a)家族性肥胖风险与脑葡萄糖摄取正相关的脑区:满满当当,相当广泛

b)家族性肥胖风险与μ-阿片类受体可用性负相关的脑区:主要分布在前额叶、脑岛和纹状体

在前额叶、脑岛和纹状体等脑区,家族性肥胖风险与μ-阿片类受体(MOR)可用性呈负相关。

或许MOR下调使得个体对于食物奖赏更为敏感,又或许是机体想通过摄入过量食物来补偿MOR可用性的减少,总之导致了暴饮暴食[7-8]。

此外,既往研究显示,肥胖人群中,血清大麻素(AEA)增加,并伴随着大麻素1受体(CB1R)基因表达的减少[9]。动物研究发现,AEA可通过激活中枢CB1R来刺激食物摄入,并放大甜味的奖赏效应[10]。

而在Tatu Kantonen等人的研究中,不难发现,这种情况已经发生在肥胖前。并且,家族肥胖风险越高,大麻素1受体可用性越低。

本文作者Tatu Kantonen博士说道[11],控制饱腹感和食欲的中枢神经网络紊乱在肥胖发生之前就已经出现,这些大脑变化与家族性肥胖风险因素密切相关。这表明大脑和中枢神经系统有望成为治疗肥胖的重要靶点。

当然,这项研究还是具有一些局限性。如受试者人群仅限男性,研究结论是否适用于女性尚且存疑;再者,研究中仅评估了家族性肥胖风险,并无具体受试者的基因图谱,因此也无法直接确定肥胖遗传风险。

最关键的是,作为一项横断面研究,研究者只能进行一些相关性分析,究竟是鸡生蛋还是蛋生鸡,仍是不得而知。因此,关于大脑信号改变引起体重增加的这个假设,后续仍需通过评估受试者的饮食表现来判断。


参考文献:

[1] Kantonen T, Pekkarinen L, Karjalainen T, et al. Obesity risk is associated with altered cerebral glucose metabolism and decreased μ-opioid and CB1 receptor availability [published online ahead of print, 2021 Nov 2]. Int J Obes (Lond). 2021;10.1038/s41366-021-00996-y. doi:10.1038/s41366-021-00996-y.

[2] Guyenet SJ, Schwartz MW. Clinical review: Regulation of food intake, energy balance, and body fat mass: implications for the pathogenesis and treatment of obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):745-755. doi:10.1210/jc.2011-2525.

[3] Tuulari JJ, Karlsson HK, Hirvonen J, et al. Weight loss after bariatric surgery reverses insulin-induced increases in brain glucose metabolism of the morbidly obese [published correction appears in Diabetes. 2017 Oct;66(10 ):2724]. Diabetes. 2013;62(8):2747-2751. doi:10.2337/db12-1460.

[4] Anthony K, Reed LJ, Dunn JT, et al. Attenuation of insulin-evoked responses in brain networks controlling appetite and reward in insulin resistance: the cerebral basis for impaired control of food intake in metabolic syndrome?. Diabetes. 2006;55(11):2986-2992. doi:10.2337/db06-0376.

[5] Karlsson HK, Tuulari JJ, Tuominen L, et al. Weight loss after bariatric surgery normalizes brain opioid receptors in morbid obesity. Mol Psychiatry. 2016;21(8):1057-1062. doi:10.1038/mp.2015.153.

[6] Harrold JA, Elliott JC, King PJ, Widdowson PS, Williams G. Down-regulation of cannabinoid-1 (CB-1) receptors in specific extrahypothalamic regions of rats with dietary obesity: a role for endogenous cannabinoids in driving appetite for palatable food?. Brain Res. 2002;952(2):232-238. doi:10.1016/s0006-8993(02)03245-6.

[7] Kantonen T, Karjalainen T, Pekkarinen L, et al. Cerebral μ-opioid and CB1 receptor systems have distinct roles in human feeding behavior. Transl Psychiatry. 2021;11(1):442. Published 2021 Aug 27. doi:10.1038/s41398-021-01559-5.

[8] Tuulari JJ, Tuominen L, de Boer FE, et al. Feeding Releases Endogenous Opioids in Humans. J Neurosci. 2017;37(34):8284-8291. doi:10.1523/JNEUROSCI.0976-17.2017.

[9] Engeli S, Böhnke J, Feldpausch M, et al. Activation of the peripheral endocannabinoid system in human obesity. Diabetes. 2005;54(10):2838-2843. doi:10.2337/diabetes.54.10.2838.

[10] Mahler SV, Smith KS, Berridge KC. Endocannabinoid hedonic hotspot for sensory pleasure: anandamide in nucleus accumbens shell enhances 'liking' of a sweet reward. Neuropsychopharmacology. 2007;32(11):2267-2278. doi:10.1038/sj.npp.1301376.

[11] https://www.sciencedaily.com/releases/2021/11/211103115454.htm


责任编辑 | 代丝雨

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