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划时代意义!中国医学科学院许琪团队发现抑郁症的潜在治疗靶点

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RNA 的转录后修饰,例如 RNA 甲基化,可以从表观遗传上调节行为,例如学习和记忆。然而,目前尚不清楚 RNA 甲基化是否在重度抑郁症 (MDD) 的病理生理学中起关键作用。

2021年11月26日,中国医学科学院/北京协和医学院许琪团队在Nature Communications 在线发表题为“Fat mass and obesity-associated protein regulates RNA methylation associated with depression-like behavior in mice”的研究论文,该研究报告了脂肪量和肥胖相关基因 (FTO)(一种 RNA 去甲基酶)的表达在 MDD 患者和抑郁症小鼠模型的海马中下调。

抑制小鼠海马中的 Fto 表达会导致成年小鼠出现抑郁样行为,而 FTO的过度表达导致抑郁样表型的拯救。Fto 敲低 (KD)、Fto 敲除 (cKO) 和 FTO 过表达 (OE) 小鼠海马中 N6-甲基腺苷 (m6A) RNA 甲基化的表观转录组学分析将肾上腺素受体 2 (Adrb2) mRNA 鉴定为 FTO 修饰的靶标之一。ADRB2 刺激可挽救小鼠的抑郁样行为和海马 Fto 缺乏引起的脊柱损失,这可能是通过 c-MYC 对海马 SIRT1 表达的调节。总之,该研究结果表明,FTO 是小鼠抑郁样行为背后机制的调节器。


重度抑郁症 (MDD) 是目前世界范围内导致残疾的主要原因。MDD 的特点是情绪低落、兴趣减退、感到绝望或内疚、认知受损和其他症状。通过与环境相互作用对基因的表观遗传调控有助于抑郁症的病理生理学。在理解 DNA 甲基化和组蛋白修饰方面取得了相当大的进展;然而,表观转录组学对抑郁症的影响在很大程度上仍然难以捉摸。

N6-甲基腺苷 (m6A) 甲基化是真核 mRNA 最丰富的内部修饰,广泛存在于大脑中,并且在哺乳动物中是动态和可逆的。FTO 是一种特征明确的 RNA 去甲基化酶,在多个大脑区域中高度表达。先前的研究表明,大脑中的 FTO 可以调节小鼠的出生后生长、多巴胺能中脑回路的活动、前额叶皮层的记忆过程和海马、大脑发育、成人神经发生和轴突再生。多项证据表明,FTO 与抑郁症状有关并参与 MDD的发病机制。尽管这些研究表明 FTO 可能在 MDD 中发挥重要作用,但具体诱导抑郁样行为背后的机制尚未阐明。


总结当前工作的示意图(图源自Nature Communications )

在这里,该研究报告海马中的 FTO 通过 RNA 去甲基酶活性介导抑郁样行为。MDD患者和三种抑郁症小鼠模型中海马FTO的表达降低。海马体中 Fto 的敲低或敲除会诱导抑郁样行为,而 FTO 的过度表达具有抗抑郁作用。

表观转录组学分析确定 ADRB2 可能作为 FTO 修饰的靶标之一。ADRB2 激活可挽救海马 FTO 缺乏引起的抑郁样行为和脊柱损失,并且这种效果被 ADRB2 抑制逆转,表明 c-MYC 参与调节海马 SIRT1 表达。可以确定的是,海马 FTO 可以用作抑郁症的治疗靶点。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27044-7

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