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速递 | 提高肿瘤对PD-1抑制剂敏感性,STAT3蛋白降解剂展现抗癌活性

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▎药明康德内容团队编辑

近日,Kymera公司公布了靶向STAT3蛋白的蛋白降解剂KTX-201的实验结果。实验结果显示,KTX-201在小鼠的实体瘤模型中,能够改变肿瘤微环境的特征,让肿瘤对PD-1抑制剂更为敏感,从而增强PD-1抑制剂的效果。


STAT3是一种转录因子,可以被不同的细胞因子和生长因子受体激活,也可能由于致癌融合蛋白和STAT3本身的突变而被激活。它在促进肿瘤生长和转移方面具有多方面的作用。过度活化的STAT3长期以来被认为是一个“不可成药”靶点,而靶向蛋白降解为解决这一靶点的“不可成药”性提供了一个新策略。


▲STAT3在肿瘤生存和生长方面具有多种作用(图片来源:Kymera公司官网)

此前,Kymera公司发现,靶向STAT3的蛋白降解剂KTX-201作为单药,在体外和体内实验中均可导致ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),以及携带STAT3突变体的NK/T细胞淋巴瘤,和ALK阴性ALCL细胞系的生长停滞和细胞死亡增加。

对接受KTX-201治疗的肿瘤的基因表达图谱的分析发现,与对照组相比,促炎基因的表达,以及T细胞激活和M1巨噬细胞激活的生物标志物表达都显著提高。值得一提的是,干扰素γ应答相关的基因表达特征意味着降解STAT3蛋白导致与免疫检查点疗法应答相关的T细胞炎症性表型。


▲KTX-201改变肿瘤微环境(图片来源:Kymera官网)

而且,当KTX-201与抗PD-1抗体联用时,在实体瘤小鼠模型中导致60%的完全缓解,并且让动物获得免疫记忆,再次植入的肿瘤的生长也得到抑制。


▲KTX-201与抗PD-1抗体联用,表现出更好的抗癌活性(图片来源:Kymera官网)

Kymera公司指出,目前基于KTX-201开发的潜在“first-in-class”STAT3蛋白降解剂KTX-333预计在2021年底之前获得IND批准,将在血液癌症和实体瘤患者中展开1期临床试验。

参考资料:

[1] Targeted STAT3 Degradation Leads to Remodeling of an Immunosuppressive Tumor Microenvironment and Subsequent Sensitization to Immune Checkpoint Inhibition. Retrieved November 28, 2021, from https://www.kymeratx.com/wp-content/uploads/2021/11/POSTER-Kymera_SITC_2021_EDS-V07.pdf

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