雌激素与精神分裂症存在哪些联系？本文与你一起深入探讨

*仅供医学专业人士阅读参考

雌激素对精神分裂症的作用能否给抗精神病药物的应用带来启发？

专家简介

孙 宁

医学博士，副教授，硕士生导师。山西医科大学精神卫生学系副主任兼党总支副书记，山西医科大学第一医院精神科心境障碍亚专科负责人。英国牛津大学访问学者，三晋英才拔尖骨干人才，山西省高等学校优秀青年学术带头人。

北方精神医学论坛常务委员，中华医学会精神医学分会青年委员，中国医师协会精神科分会综合医院专委会委员，中国医师协会精神科分会教学指导专委会委员，山西省心理卫生协会心理危机与压力管理专委会副主任委员，山西省医学会精神病学分会常务委员等。

主要擅长领域：心境障碍的基础与临床。主持多项国家及省级课题；发表论文80余篇，其中第一/通讯作者30余篇，SCI收录15篇；获山西省科技进步二等奖1项。

精神分裂症是一种异质性精神障碍，不同性别之间的临床表现也存在明显差异，男性的阴性症状和认知症状更严重，社会功能表现更差，而女性的情感症状、自残和自杀企图更为常见。

这些差异很大程度上归因于雌激素的保护作用，雌激素能够调节精神分裂症的重要病理生理通路，包括多巴胺活动、线粒体功能和应激系统，而雌激素缺乏则会增加精神病症状。本文就雌激素在精神分裂症病理和治疗中的作用进行总结。

雌激素通过多方面作用影响精神分裂症

▌雌激素在精神分裂症中的神经生物学作用

雌激素可通过基因组和非基因组机制发挥神经保护作用。基因组机制涉及雌激素受体α(ERα)或β(ERβ)的激活。这些受体激活后，会促进抗凋亡基因和神经保护生长因子的基因表达，且抑制促炎分子的表达。既往研究表明，ERα编码基因(ESR1)的遗传变异与精神分裂症的发展和症状有关。雌激素也可通过ERα/β的激活参与快速的非基因组信号转导。

▌雌激素与多巴胺

多巴胺信号过度活跃被认为是精神分裂症的发病机制，而雌激素能够调节腹侧被盖区(VTA)中多巴胺D2/D3受体的敏感性，从而减轻精神病症状。

雌激素还能通过儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)调节多巴胺的活性，COMT是一种降解多巴胺的酶。由于雌激素会抑制COMT基因转录，雌激素缺乏可导致COMT活性增加，多巴胺能功能降低。

▌雌激素与线粒体

线粒体缺陷是精神分裂症的一个重要危险因素。线粒体是细胞活动的主要能量提供者，线粒体缺陷会损害突触信号、神经传递和神经发育。最近的研究表明，雌激素可通过促进线粒体DNA基因转录直接改善线粒体活性。

女性的线粒体功能往往优于男性，具体表现为线粒体生物发生增多、氧化能力增强、抗氧化防御增强、线粒体凋亡因子释放减少。临床前和临床研究表明，植物雌激素的增加可改善线粒体功能，降低氧化应激。不过还需要进一步的研究来将这些发现应用于精神分裂症患者的治疗。

▌雌激素与应激反应

雌激素影响下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴)的活动，从而导致健康男性和女性之间应激反应出现内在差异。较高的雌激素水平对应激反应调节具有保护作用，而雌激素缺乏会导致HPA轴失调。在精神分裂症患者中，低雌激素水平会导致应激弹性下降，这种迟钝的应激反应在男性患者中更为明显。

▌雌激素缺乏与高泌乳素血症

在精神病的前驱期和未治疗期，以及在慢性精神分裂症中，雌激素缺乏在女性和男性中都很常见。在临床上，低雌激素期(如经前周期或绝经后)的女性精神脆弱性增加。与此同时，随着绝经期雌激素水平的下降，精神病的患病率和复发率也会上升，而当雌激素水平较高时（如怀孕期间），精神病症状则会减少。

雌激素缺乏通常是由于高泌乳素血症导致，而高泌乳素血症可由不同原因引起。使用抗精神病药物可导致高泌乳素血症，因为多巴胺可通过结节漏斗通道抑制泌乳素的产生。

在未使用抗精神病药物治疗的精神病患者中也发现了高泌乳素血症，这可能是应激反应的结果，因为应激可以诱导泌乳素的分泌。泌乳素反过来会刺激多巴胺的分泌，从而诱发精神病症状。因此，原发性雌激素缺乏可能是应激诱导的泌乳素分泌增加引起的。

高泌乳素血症的副作用(如溢乳、正常周期性卵巢功能停止和多毛症)众所周知，其导致的继发性雌激素缺乏同样会产生严重副作用，如性功能障碍、性欲下降和不孕，还会增加骨质疏松症和心血管疾病的风险。

有人认为，抗精神病药物诱导的高泌乳素血症，是导致精神分裂症患者生育能力下降的原因之一。在女性中，泌乳素可通过抑制促性腺激素释放激素(GnRH)来抑制卵泡刺激素(FSH)，从而阻止排卵。在男性中，泌乳素以类似的方式抑制促性腺激素的释放，影响精子产生。

雌激素与抗精神病药物之间有何相互作用?

雌激素能够通过调节代谢抗精神病药物的酶，直接提高抗精神病药物的血浆浓度，这在氯氮平和奥氮平的使用中最为明显，这些抗精神病药物都在肝脏中通过相同的同工酶(CYP1A2)代谢。并且，在中枢神经系统中，雌激素增加多巴胺对D2受体的敏感性，从而增强与D2受体结合的抗精神病药物的疗效。

考虑到精神病症状会在女性患者月经周期的低雌激素阶段增加，年轻女性可以从低雌激素阶段开始轻微增加抗精神病药物剂量，以防止疾病恶化。对于每月症状增加较明显的女性，口服雌激素避孕药可能会有所帮助。

同样，女性患者在绝经后精神病症状增加和雌激素水平下降时，则需要更高剂量的抗精神病药物治疗。最近的一项荟萃分析表明，在女性患者怀孕期间，当雌激素水平升高时，喹硫平和阿立哌唑的血浆水平会降低，但奥氮平的血浆水平不会降低。因此，调整某些抗精神病药物的剂量对孕妇有益，且能最大限度地减少过量服用抗精神病药物的副作用。

尽管临床数据存在一些分歧，但与男性相比，女性更容易受到抗精神病药物副作用的影响，包括性功能障碍、心血管效应和特定的代谢症状(体重增加和低高密度脂蛋白胆固醇)。而且抗精神病药物诱导的肥胖也增加了其以后代谢功能障碍和心血管问题的风险。因此，临床医生应该警惕给女性使用诱导体重增加的抗精神病药物。

此外，当抗精神病药物与其他精神药物（如抗抑郁药物）联合使用时，副作用会增加，这种现象在女性中更为常见。

雌激素能够调节精神分裂症的临床症状，而雌激素缺乏在精神分裂症中很常见，通常与药物治疗和高泌乳素血症有关。为了将雌激素缺乏的风险降至最低，精神分裂症患者在治疗过程中，应首选不会使泌乳素升高的抗精神病药物。

此外，使用仅含孕激素的避孕药会导致永久性的低雌激素水平降低，这可能会引起抑郁症状。因此在使用避孕药时，雌激素避孕药应优先于仅含孕激素的避孕药。并且，雌激素的保护作 用与精神分裂症治疗之间的联系也变得越来越密切。

专家评述

1.文中提到，女性与男性精神分裂症患者的临床表现存在明显差异，这些差异会不会影响临床上对精神分裂症的诊断？

精神分裂症是一种异质性精神障碍，不同性别之间的临床表现确实也存在明显差异，男性的阴性症状和认知症状更严重，社会功能表现更差，而女性的情感症状、自残和自杀企图更为常见。但是目前关于精神分裂症的诊断仍是基于国际通用的诊断标准，不论是ICD还是DSM均对其有明确的定义和要求，感知觉、思维和行为等精神症状还是其核心表现，所以这些差异并不会影响疾病的诊断，只是在临床观察中需要我们对不同性别精神分裂症患者临床症状有不同的关注。

2.鉴于女性与男性精神分裂症患者的临床表现不同，在对其治疗时，在抗精神疾病药物的使用以及疾病管理上会有区别吗？

两性在精神分裂症的临床表现、抗精神病药物的反应、产生副作用的可能性、药代动力学和药效学方面存在一定差异。在使用抗精神疾病药物和疾病管理上还是会有所不同：

（1）药代动力学和药效学方面，男性消化时间更快，女性体脂率较高，半衰期可能更长。此外，女性可能有更好的生物利用度。

（2）一项20年的长期随访研究显示女性相对男性症状控制似乎更好，可获得更好的总体功能改善。

（3）药物治疗中，女性报告的不良反应要比男性多，女性对特定不良反应的耐受性特别低，比如她们认为有损她们外表的不良反应（体重增加、肌肉运动、对皮肤和头发的不良影响）。

（4）研究显示高危人群和首发患者已经可出现显著的泌乳素升高。与男性相比，女性的泌乳素水平有更高水平的增加。抗精神病药使用会进一步增加患者高泌乳素血症风险。高泌乳素水平可抑制性腺功能、增加骨质疏松发生率，还可增加自杀意念风险和攻击行为，损害认知功能。

因此，在女性精神分裂症患者治疗中要进行全病程管理，代谢综合症、高泌乳素血症以及妊娠问题是女性患者需关注和监测的问题。应该制定更加适合女性的药物治疗方案，尽可能选择对代谢影响小、不引起高泌乳素血症的药物。

参考文献:

Brand B A, de Boer J N, Sommer I E C. Estrogens in schizophrenia: progress, current challenges and opportunities[J]. Current opinion in psychiatry, 2021, 34(3): 228.

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台观点