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《自然》子刊:癌细胞“偷”袭T细胞!科学家首次发现,癌细胞竟然会偷免疫细胞的线粒体,一手加强自己一手削弱免疫丨科学大发现

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夭寿啦!癌细胞又整新活儿啦!

本周,《自然·纳米技术》杂志发表了一项来自哈佛医学院科研团队的最新成果[1],研究者们首次发现,癌细胞竟会通过细胞间的纳米管状结构“偷走”免疫细胞的线粒体,以此自我加强,并削弱免疫功能抑制纳米管的生成可以与PD-1抑制剂形成协同作用,进一步增强抗肿瘤效果。

同期配发的评论中[2],两位德国学者大呼癌细胞《三十六计》学得太好,这不就是釜底抽薪之计吗!



英文评论惊现中文成语


这个事情还要从免疫治疗说起。

我们知道,免疫治疗效果虽好,但能够从中获益的患者却并不算多,因为癌细胞逃避免疫的花招儿实在数不完,我们现有的免疫检查点抑制剂(ICI)控制不住局面也是能够理解的。

研究者们从自己的老本行出发,认为从纳米尺度上搞清楚癌细胞和免疫细胞之间的交流,一定有助于找到新的免疫逃逸机制,于是他们决定开始一个简单的小实验——将癌细胞和自然杀伤T细胞等效应免疫细胞共培养,并使用场发射扫描电子显微镜(FESEM)来观察共培养细胞之间的“情感交流”。

有趣的事情发生了。在FESEM下,研究者们发现癌细胞和免疫细胞之间存在很多纳米管状结构,这些纳米管长度范围在3-100μm、宽度约50nm-2μm,有时候还同时连接多个免疫细胞。

而且,由于纳米管结构非常脆弱,很可能在实验样品制备阶段损坏了不少,研究者们认为实际情况中纳米管的存在应该远超观察到的


癌细胞和T细胞之间的纳米管


纳米管可以和免疫细胞形成多个接触点

从来只见小偷躲着警察走的,没听说眼巴巴往前凑的,癌细胞这么积极地与免疫细胞建立联系,到底是想干啥?

细胞间的纳米管状结构并非首次发现。在之前的研究中,已经有科学家确定,纳米管能够帮助调节免疫细胞之间的通讯[3];T细胞之间的艾滋病毒转移[4]、神经元之间的朊病毒转移[5]也是依赖纳米管;当然,它和癌细胞的生存、转移也脱不开关系[6-7];纳米管还能协助细胞交换细胞器[8],比如,线粒体

线粒体是细胞的能量工厂,早有大量的文献强调了线粒体的数量和质量对免疫细胞功能的重要影响[9],CD8+T细胞的扩增、细胞因子的产生以及有效的抗肿瘤免疫非常依赖线粒体

想到这里,研究者们心中警铃大作,不会吧,癌细胞不会是去偷免疫细胞的线粒体了吧!

使用荧光标记了免疫细胞中的线粒体,研究者们果然观察到了线粒体通过纳米管的转移,而且这完全是癌细胞单方面从免疫细胞的盗窃,相比之下免疫细胞几乎不会从癌细胞那里得到什么。


黄色箭头为转移中的线粒体

研究者起初还担心是不是荧光染料外渗造成的误会,结果测试了几种不同的实验方案,都观察到了同样的现象。这是首次发现癌细胞能够通过纳米管从免疫细胞那里偷走线粒体!


右一为转移中的线粒体

癌细胞这招可真了不得。

从免疫细胞那里偷得线粒体之后,癌细胞的呼吸能力显著提升,相对的免疫细胞呼吸能力有所下降。在共培养16小时后,免疫细胞数量显著减少,而癌细胞的生长能力显著提升了。


共培养中分离的癌细胞(黑)生长能力显著提升

现在来看,偷线粒体显然也是癌细胞的生存策略之一,那么针对这一点是否能够开发出新的抗肿瘤方法呢?

研究者们尝试联合了抑制纳米管生成的药物L-778123和PD-1抑制剂,在小鼠中进行了实验。4T1乳腺癌小鼠分为6组,PD-1抑制剂剂量均为10mg/kg,L-778123则测试了不同的剂量(见下图)。

结果可见,L-778123能够与PD-1抑制剂形成明显的协同效应,而且效果与L-788123存在明显的剂量依赖性,高L-788123剂量能够更好地增强PD-1抑制剂的抗肿瘤效果。


L-788123+PD-1抑制剂能够更好地抑制肿瘤生长

不过,在实验中,L-788123不能完全阻止癌细胞偷线粒体,可见纳米管并不是线粒体转移的唯一机制。至于这背后还有什么阴谋,以及癌细胞又是为什么、怎么学会这一计谋的,就得等待后续的研究结果了。

不管怎么说,癌细胞的小花招千千万,掐灭一个是一个吧

参考资料:

[1]https://www.nature.com/articles/s41565-021-01000-4#Sec25

[2]https://www.nature.com/articles/s41565-021-01006-y

[3]Önfelt, B., Nedvetzki, S., Yanagi, K. & Davis, D. M. Cutting edge: membrane nanotubes connect immune cells. J. Immunol. 173, 1511–1513 (2004).

[4]Sowinski, S. et al. Membrane nanotubes physically connect T cells over long distances presenting a novel route for HIV-1 transmission. Nat. Cell Biol. 10, 211–219 (2008).

[5]Gousset, K. et al. Prions hijack tunnelling nanotubes for intercellular spread. Nat. Cell Biol. 11, 328–336 (2009).

[6]Osswald, M. et al. Brain tumour cells interconnect to a functional and resistant network. Nature 528, 93–98 (2015).

[7]Connor, Y. et al. Physical nanoscale conduit-mediated communication between tumour cells and the endothelium modulates endothelial phenotype. Nat. Commun. 6, 8671 (2015).

[8]Rustom, A., Saffrich, R., Markovic, I., Walther, P. & Gerdes, H.-H. Nanotubular highways for intercellular organelle transport. Science 303, 1007–1010 (2004).

[9]Bantug, G. R. et al. Nat. Rev. Immunol. 18, 19–34 (2018).


本文作者丨代丝雨

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