欧洲多国近期疫情反弹加剧，目前，全世界累计确诊新冠病例超过2.5亿例，导致超过500万人死亡。11月23日，世卫组织再次发出警告，称新冠肺炎已成欧洲地区“头号死因”，如果疫情按照目前的势头发展下去，到明年春天，欧洲累计将有220万人死于新冠，届时绝大部分欧洲国家的ICU病床将面临“极大压力”。面对着疫情的威胁，各国已经开始大力推广加强针。
张文宏、钟南山双双发声提倡接种加强针
11月3日，国家传染病医学中心主任、上海复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏，在由中央广播电视总台上海总站与世界顶尖科学家协会联合主办的“科学嘉年华”上表示：目前全球新冠疫情到了非常关键的时期。随着疫苗两次接种后，越来越多的国家都会开始加强第三针的接种。现在第三针的接种成为非常好的全球性的选择，但是完成第三针的接种还需要一段时间。
张文宏主任丨图源：网络综合
11月中旬，钟南山院士曾表示：“现在从全世界来看，疫苗的保护作用是半年左右。过了半年之后，它产生的抗体以及免疫原性都降低很多，所以打第三针对于我们预防感染、预防加重，看起来是很有必要的，现在也鼓励这么做。”
他强调，现在最关键的是老年人疫苗接种问题。老年人疫苗的接种率比成年人和小孩低，但是他们得病风险较高，所以今年底以前要强化对老年人的接种，争取今年底要实现80%以上的人完成全程的疫苗注射。
截至11月19日，据国家卫生健康委通报，我国完成全程疫苗接种10.76亿人，人群覆盖率分别达到了86.9%和76.3%，加强免疫接种6573万人。
面对着疫情的威胁，各国也开始大力推广加强针。
美国FDA于11月19日批准了辉瑞、BioNTech和Moderna的新冠疫苗加强针，适用于所有成年人。目前美国已有超3400万人接种了加强针。
匈牙利在2021年初，从中国购买了国药疫苗和俄罗斯卫星疫苗，是最快推行接种的东欧国家之一，也是欧洲第一个打第三剂疫苗的国家，目前匈牙利认为疫苗保护效果较弱，且已相隔一段时间，当局正考虑是否要接种第四剂，并正研拟相关细节。
中国“加强针”最新数据出炉，效果显著
许多研究表明，多种新冠疫苗出现了抗体强度减弱和保护效力下降的问题。因此，在原来已接种两针疫苗的情况下，再接种第三针进行加强免疫，就显得很有必要。
到目前为止，尚未评估两针灭活疫苗后，接种重组蛋白亚单位疫苗作为第三针加强针的异源接种的效果，这些数据可以为将来制定全球疫苗接种加强计划提供进一步支持。
11月23日，复旦大学附属华山医院张文宏团队在 Cell Research 期刊发表了一篇最新论文：两剂灭活疫苗后的重组蛋白亚单位疫苗加强针，显著增强了抗RBD反应和针对新冠病毒及突变株的中和抗体滴度。
张文宏团队在华山医院进行了加强针试验，在已经接受了两针灭活病毒疫苗（科兴生物的CoronaVac疫苗或国药的BBIBP-CorV疫苗）的健康人群中，接种25μg重组蛋白亚单位疫苗的第三针加强针，第三针是在初次疫苗接种后4-8个月进行。然后观察接种者的安全性和免疫反应。研究团队使用替代病毒中和试验（sVNT）来确定中和活性，使用假病毒中和试验（pVNT）来检测中和效价。
张文宏团队的这项研究显示了令人满意的安全性数据，在接种两剂灭活疫苗后，接种第三针重组蛋白亚单位疫苗作为加强针，对于18-59岁的健康成年人可能是安全的。由于中国病例有限，本研究未评估疫苗在突破性感染、加强针后的新冠发病率和死亡率方面的效果。本研究的参与者将在接种加强针后进行长达12个月的随访，以评估接种加强针后对新冠病毒及其突变株的增强免疫力的持续性。
该论文认为，在两针灭活病毒疫苗作为启动免疫后，进行第三针异源蛋白亚单位疫苗对健康成年人来说是安全且具有高度免疫原性的，这显著召回并增加了对新冠病毒及其突变株的免疫反应。这些发现为建立未来针对新冠肺炎的全球异源疫苗加强针接种策略提供了重要的证据。
接种疫苗丨图虫创意
入冬之后，许多欧洲国家正在经历新冠疫情复燃，主要由SARS-CoV-2的德尔塔变异株（B.1.617.2）导致。许多国家正在考虑采用第三剂mRNA COVID-19疫苗作为加强针，来解决随着时间推移免疫力可能减弱以及针对德尔塔变异株有效性下降的问题。那么效果如何呢？
10月29日，《柳叶刀》（The Lancet）发表研究论文，利用以色列最大医疗机构的数据库来评估第三剂BNT162b2 mRNA疫苗预防COVID-19严重结局的有效性。研究结果表明，与至少5个月前只接种两剂相比，第三剂BNT162b2 mRNA疫苗可以有效保护个体免受严重的COVID-19相关结局的影响。
蛋白质新冠疫苗或成为未来”黑马”
目前，在新冠疫苗的研发路线中，除了传统的灭活、腺病毒工艺，还有最近热门的mRNA以及DNA技术，而最新的蛋白质技术，或许也是未来包括新冠疫苗在内的疫苗研发的热门技术。
11月24日，《自然》杂志发表了一项蛋白质类新冠疫苗的I期临床试验。结果显示，其具有良好的有效性和安全性，详细数据暂未披露。
该疫苗不同于以往的其他新冠疫苗，是通过基因工程的方式表达病原体抗原蛋白，从而制备出疫苗。该类型的疫苗主要优势是制造简单、成本低廉。
论文作者总结，该疫苗在所有试验参与者中具有良好安全性，并诱导了T细胞应答。未来，这一疫苗将通过后续的试验继续进行评估。
目前，全球至少有6家公司在研发蛋白新冠疫苗。我国有关重组蛋白质新冠疫苗的临床也在推进中。2021年3月，由中国科学院微生物研究所和安徽智飞生物联合研发的重组蛋白新冠病毒疫苗I期II期临床试验结果发布。据相关报道，该重组蛋白的结果显示，接种3剂次25微克疫苗的97%入组者产生了可以阻断活病毒的中和抗体，中和抗体水平超过康复患者血清，2021年3月10日有关部门评估论证同意紧急使用。目前，该重组蛋白疫苗正在乌兹别克斯坦、印尼、巴基斯坦和厄瓜多尔开展国际多中心III期临床试验。
总之，针对新冠病毒我们又有一种新的预防手段，蛋白质疫苗技术未来也会在其他传染病领域有更多的应用。没有一个冬天不可逾越，没有一个春天不会来临。相信不久的将来，我们一定能迎来春暖花开。
新冠疫苗tips
目前，已经上市应用于人体的新冠疫苗汇总有以下系列：（1）灭活疫苗（2）重组蛋白亚单位疫苗（3）腺病毒载体疫苗（4）mRNA疫苗（5）DNA疫苗。至于目前尚在研发之中的其它新冠疫苗，我们暂且拭目以待。
目前已知新冠病毒棘突蛋白（S蛋白）介导了病毒与宿主细胞受体ACE2的结合，是疫苗设计的主要靶蛋白。S蛋白由S1和S2两个亚基组成，其中S1包括N端区（NTD）和受体结合区（RBD）。RBD是新冠病毒与受体结合的核心区域，针对RBD的抗体可有效阻断病毒感染，它同时也是重要的疫苗抗原。在上述已经上市应用的疫苗中，多选用全长S蛋白或S蛋白的RBD作为抗原靶标。
据世界卫生组织（WHO）通报，截至2021年9月26日，全球共128个疫苗已进入临床研究阶段，194个疫苗处于临床前阶段，其中，重组蛋白亚单位占比最多（45款），其次为 RNA 疫苗（21 款）和病毒载体疫苗（20 款）。
作者：黄美清
来源：健康界-临床前线
参考资料
【1】https://www.nature.com/articles/s41422-021-00590-x
【2】张文宏：疫情处于关键时期，接种第三针疫苗是全球性的选择.澎湃新闻.2021.11.3
【3】钟南山谈冬季疫情防控两个不利因素，鼓励打第三针.澎湃新闻.2021.11.5
【4】最新！《自然》披露蛋白质新冠疫苗临床数据，未来它比mRNA疫苗更有潜力吗？.深究科学.2021.11.24
【5】106国将接种国药科兴加强针，马来西亚为何间隔3个月即打第三针？CC情报局.2021.11.24
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