11月25日，国家药品监督管理局批准了皮下注射PD-L1抗体恩沃利单抗用于标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其它实体瘤。
该产品由思路迪医药、康宁杰瑞制药与先声药业三方共同合作开发，是目前全球首个获批的皮下注射给药的PD-(L)1抗体。恩维达®的获批，标志着全球肿瘤免疫治疗进入从“数量”向“质量”转型的2.0时代，也标志着中国免疫治疗从欧美跟随者转变为创新者。
国产PD-L1首创皮下注射，30秒完成治疗
在目前免疫治疗逐渐占据肿瘤治疗主流地位的大趋势下，恩沃利单抗为何能获得药监部门的青睐，以优先审评资格拿到NDA许可？答案或许在于独一无二的差异化策略。
目前国内外其它已上市的十余种PD-(L)1抗体全部为静脉注射剂型，平均给药时间在1-2小时并无需住院。作为全球首个皮下注射PD-L1，恩维达®可在30秒内完成给药，能大幅节约了医患时间与医疗资源，未来有望在社区医院进行推广。
安全性亮眼，三大免疫相关不良反应0发生
在肿瘤成为慢病的趋势下，患者对生存质量有了更高期待，这也对未来上市的新药提出了新的要求：要么在现有基础上疗效更佳，或是在精准性、安全性或治疗体验上有所提升，未来才有可能在市场上占据一席之地。
国家药监局药品审评中心今年7月发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》也强调了这一核心思想。虽然PD-(L)1药物数量众多，但肿瘤患者仍然存在着很多未满足的治疗需求。例如PD-（L）1的不良反应问题在临床实践中越来越受到关注，其发生的来源既包括药物本身引发的免疫相关毒性，如较为常见的皮肤毒性、内分泌疾病、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺炎等；也包括因给药方式，如静脉输液造成的输注相关不良反应。据统计，PD-（L）1使用时，轻度输注反应的发生率可达25%，重度或危及生命输注相关反应的发生率＜2%[1]。不良反应的发生可导致减药或停药，影响患者生活质量和整体获益，也增加了额外的医疗成本。
据国家药监局2020年药品不良反应年度监测报告显示，所有监测到的药品不良反应/事件中，注射给药占56.7%，其中，静脉注射给药占91.5%。报告建议，临床上遵循“能口服给药不选用注射给药，能肌肉注射给药的不选用静脉注射或滴注给药”的原则，合理选择用药途径。
针对这些痛点，皮下注射制剂作为成熟静脉注射品种的升级2.0版，成为抗癌药物开发的一种必然趋势。这一次，在免疫检查点抑制剂领域，我国本土药企通过自主创新走在了世界前列，让中国患者在全世界率先可以通过皮下注射接受免疫治疗。
值得关注的是，皮下注射的优势不仅在于便利性，在纳入的103例MSI-H/dMMR晚期癌症患者的II期关键注册临床研究中，免疫相关肺炎、结肠炎、肾炎、血小板减少、神经系统毒性以及静脉治疗常见的输注反应均无一例发生，成为恩沃利单抗的一大亮点[2]。
国产PD-L1进军不限瘤种适应症，74.6%晚期实体瘤患者生存超1年
除了安全性上的优势，在疗效数据上，恩沃利单抗同样表现不俗。其II期临床研究针对的是MSI-H/dMMR晚期实体瘤，也成为国内首个获批的不限瘤种，而依靠特定生物标志物的免疫检查点抑制剂。
最新披露的数据显示，在晚期结肠癌（n=65）、晚期胃癌（n=18）、其他实体瘤（n=20）和所有人群（n=103）中，设独立评审委员会（BIRC）评估的客观缓解率（ORR）分别达到43.1%、44.4%、40.0%和42.7%。其中，共有12例（11.7%）患者达到完全缓解，且目前均在持续缓解中。中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，1年总生存率为74.6%，即74.6%的晚期患者生存时间超过一年。值得一提的是，恩沃利单抗还被美国FDA授予了晚期胆道癌和软组织肉瘤两项孤儿药资格。
该研究中的疗效数据与此前帕博利珠单抗和纳武利尤单抗治疗转移性dMMR/MSI-H的结直肠癌患者相似 [3-4]（注：非头对头研究数据）。但皮下注射或许能为患者带来更好的治疗体验，有助于提高患者的整体获益。对于老年患者、一般状况不佳、肝肺功能差，或者因为各种原因无法接受常规静脉输液等特殊患者人群来说，恩沃利单抗不失为一种新的选择。
提高性价比，进一步降低免疫治疗门槛
从整个市场格局来看，目前已有10款PD-(L)1药物在国内获批上市，激烈的竞争让国内PD-(L)1的年治疗费用远低于欧美，大大增加了中国肿瘤患者对免疫治疗用药的可及性。而美国单抗类药物使用成本分析结果表明：相较于静脉给药，利用皮下给药的方式，每位患者可节省8000美元/年的输液费，可有效减轻患者的家庭经济负担。
因此，恩沃利单抗皮下注射的高性价比，将让免疫治疗更加可及，也有助于进一步减少医保负担，降低患者家庭和整个社会的直接和间接医疗成本。
综上来看，恩沃利单抗疗效不输此前上市的PD-(L)1抗体，而在给药方式、便利性、安全性等方面又具有自身的独特差异化优势，它的上市将为患者带来切实的获益。
未来，一方面恩沃利单抗还可以通过联合化疗、靶向药物等治疗继续提升疗效，拓展适应症。继MSI-H/dMMR晚期实体瘤后，目前已经看到恩沃利单抗同步开启了几项其他研究，其中就包括与先声口服靶向药物仑伐替尼的联用方案，二者均用药便捷，有拓展到社区给药甚至居家给药的潜力。另一方面，作为国内获批的首款依靠生物标志物的精准免疫治疗药物，恩沃利单抗可以细化选择治疗优势人群，使用分子标志物提升治疗的精确性，引领中国肿瘤免疫治疗朝精准治疗时代继续迈进。
参考资料
[1]https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/toxicities-associated-with-checkpoint-inhibitor-immunotherapy#H3598112821
[2]Li J, Deng, Y., Zhang, W. et al. Subcutaneousenvafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors. J Hematol Oncol 14, 95(2021). https://doi.org/10.1186/s13045-021-01095-1
[3]Le DT, Kim TW, Van Cutsem，E, et al. Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164[J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of ClinicalOncology, 2020,38(1):11-19.
[4]Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatelliteinstability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre,phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2017,18(9):1182-1191.
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