尹芝南教授团队发现IL-27直接靶向脂肪细胞以促进产热而改善肥胖

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近年来随着富含脂肪和糖等高能量食品摄入的持续增加，以及越来越多的工作形式为久坐的性质，人们罹患超重或肥胖的比率快速上升。据世卫组织流行病学调查显示，2016年18岁以上的成年人中有超过19亿人超重（身体质量指数-BMI≥25，占成年人口39%），其中超过6.5亿人为肥胖（身体质量指数-BMI≥30，占13%），流行率与1975年相比增长近3倍【1,2】。这大大增加了罹患心血管疾病、糖尿病、骨关节炎和癌症等非传染性疾病的风险。肥胖的根本原因是卡路里的摄入超过消耗，引起能量以脂质的形式在脂肪细胞中堆积，而免疫细胞深度参与此过程。既往的研究多集中于脂肪组织局部的炎症反应如：IFN-γ、IL-1β、TNF-α等致炎因子降低胰岛素（insulin）受体信号响应能力，降低脂联素（adiponectin）分泌，从而增加了罹患2型糖尿病的风险；而IL-4、IL-33等细胞因子则可以促进ILC2/M2等2型免疫细胞反应，促进棕色/米色脂肪细胞生成和能量消耗以减轻肥胖【3,4】。但是肥胖进程中免疫细胞和因子复杂多样，其对肥胖进程的调控作用有待深入解析。

2021年11月24日，暨南大学的尹芝南教授团队在Nature杂志上发表了题为 IL-27 signaling promotes adipocyte thermogenesis and energy expenditure 的研究论文，发现了IL-27可以直接靶向脂肪细胞，促进脂肪细胞的棕色化（browning）和产热，以减轻肥胖和改善2型糖尿病。

作者首先系统性的筛查了肥胖人群与体重正常个人间外周血中细胞因子表达水平差异，发现多种细胞因子发生显著改变，其中IL-27水平显著下调，并随着体重的增长进一步下降。当过度肥胖患者在接受胃旁路手术减轻体重之后，血清IL-27水平便可回升。另外，在2型糖尿病患者体内，血清IL-27的水平与空腹血糖也呈负相关。这些数据暗示，IL-27参与肥胖进程。于是作者利用IL-27受体（IL-27Rα，即WSX1）敲除小鼠和IL-27亚基EBI3敲除小鼠开展了高脂诱导的肥胖实验，发现无论是IL-27Rα的缺失还是EBI3的缺失都会引起小鼠过度肥胖，并加重小鼠的胰岛素抵抗程度。

对小鼠进行整体能量代谢分析发现，IL-27信号的缺失并不影响其饮食摄入，但是显著降低其能量消耗水平。哺乳动物体内存在两种脂肪细胞，白色脂肪用于生成和储存脂质，而棕色/米色脂肪利用UCP1的质子解偶联作用燃烧脂质，产生热量以维持体温【5】。作者发现，IL-27Rα或EBI3的缺失，引起小鼠对寒冷刺激高度易感，UCP1蛋白表达显著下调；向EBI3-KO小鼠体内回补IL-27则可以上调UCP1以抵御寒冷。有意思的是，IL-27对皮下白色脂肪组织的棕色化（即米色脂肪）影响较大，而对肩胛骨的棕色脂肪组织影响较小。这些结果表明，IL-27通过促进脂肪组织的棕色化以促进产热和能量消耗，减轻肥胖。

传统观点认为，免疫细胞，尤其是T细胞、B细胞和巨噬细胞是IL-27的主要响应细胞，并且脂肪组织局部含有大量的巨噬细胞和T细胞。为了探究IL-27通过作用于何种细胞上发挥改善肥胖的作用，作者构建了IL-27Rα的条件性敲除小鼠。很意外的发现，在T/B细胞（Cd2-Cre Il27raf/f）和巨噬细胞（Lyz2-Cre Il27raf/f）中特异性缺失IL-27Rα都不影响小鼠对高脂诱导肥胖的易感性。这驱使作者猜想，IL-27是否还有其他未被发掘的响应细胞。为此，作者利用IL-27Rα全身性敲除小鼠开展了骨髓嵌合实验，并进行了高脂饲喂或寒冷刺激；结果发现，IL-27信号主要通过非造血系统来源的细胞来影响产热与肥胖进程。一个大胆的想法在作者脑海产生：IL-27是不是可以直接靶向脂肪细胞来促进产热，改善肥胖进程呢？

为了验证上述假设，作者首先分离了脂肪组织中的脂肪细胞组分，惊喜的发现了上面确实有IL-27Rα的表达；对体外分化的原代脂肪细胞进行免疫荧光染色，也可以观察到IL-27Rα的阳性表达；并且IL-27处理体外分化的脂肪细胞可以上调UCP1的表达。于是作者又再次构建了脂肪细胞上特异性缺失IL-27Rα的小鼠（Adipoq-Cre Il27raf/f）和棕色/米色脂肪细胞特异性缺失IL-27Rα的小鼠（Ucp1-Cre-ERT2 Il27raf/f），这些小鼠也的确表现出对肥胖诱导和寒冷刺激实验的易感性。这些结果表明IL-27确实可以直接靶向脂肪细胞以促进产热、减轻肥胖。

那么，IL-27能否直接用于肥胖的治疗呢？作者对已经诱导肥胖的野生型小鼠进行IL-27的腹腔注射，在未引起全身或组织炎症反应的情况下，显著降低了小鼠的体重和脂肪含量，并显著提高了胰岛素信号的敏感性，显示出巨大的治疗潜力。而当脂肪细胞上缺失IL-27Rα后，IL-27的治疗效果完全消失，再次表明IL-27通过直接靶向脂肪细胞以促进产热和能量消耗，改善肥胖和2型糖尿病。

综上，本文首次发现了IL-27具有促进脂肪细胞产热和能量消耗的作用，其主要响应细胞是脂肪细胞而非免疫细胞，并且IL-27具有减轻肥胖和提高胰岛素信号敏感性及改善2型糖尿病的治疗作用。

暨南大学尹芝南教授为该工作的最后通讯作者，耶鲁大学Richard A Flavell教授、暨南大学医学部生物医学转化研究院杨恒文副研究员及暨南大学附属珠海市人民医院陆骊工教授为该论文的共同通讯作者。暨南大学附属珠海市人民医院的王倩博士后、李德海博士后、暨南大学医学部生物医学转化研究院曹广超副研究员及暨南大学附属第一医院的石绮屏副教授为共同第一作者。据尹芝南教授介绍，本项工作自2014年10月份启动，历时7年完成。

尹芝南教授目前担任暨南大学医学部生物医学转化研究院院长，于2019年10月加盟暨南大学附属珠海市人民医院任医学转化研究院学术总监。现面向海内外大量招聘青年科研人才和博士后，提供优厚待遇和充裕的科研条件，欢迎广大青年才俊投递简历。

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https://jinshuju.net/f/ZqXwZt

原文详见：

https://doi.org/10.1038/s41586-021-04127-5

制版人：十一

参考文献

1. https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight；

2. Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128·9 million children, adolescents, and adults. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Lancet. 2017 Dec 16;390(10113):2627-2642.

3. Eosinophils and type 2 cytokine signaling in macrophages orchestrate development of functional beige fat. Yifu Qiu, Khoa D Nguyen, Justin I Odegaard, Xiaojin Cui, Xiaoyu Tian, Richard M Locksley, Richard D Palmiter, Ajay Chawla. Cell. 2014 Jun 5;157(6):1292-1308.

4. Group 2 innate lymphoid cells promote beiging of white adipose tissue and limit obesity. Jonathan R Brestoff, Brian S Kim, Steven A Saenz, Rachel R Stine, Laurel A Monticelli, Gregory F Sonnenberg, Joseph J Thome, Donna L Farber, Kabirullah Lutfy, Patrick Seale, David Artis. Nature. 2015 Mar 12;519(7542):242-6.

5. Adipose tissue browning and metabolic health. Alexander Bartelt, Joerg Heeren. Nat Rev Endocrinol. 2014 Jan;10(1):24-36.

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