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持续性DNA损伤 (persistent DNA damage)及损伤响应(DNA damage response, DDR)可以引发基因组不稳定、端粒功能紊乱、蛋白质降解以及线粒体功能受损【1】，从而促进机体的衰老以及衰老相关性疾病的发生【2】。但是DDR如何介导细胞衰老的机制并不清楚。
2021年11月23日，上海交通大学张冰研究组在Cell Reports 在线发表了题为：LARP7 ameliorates cellular senescence and aging by alloscterically enhancing SIRT1 deacetylase activity 的文章，揭示了LARP7变构调节SIRT1去乙酰化酶活性进而调控衰老以及动脉粥样硬化新机制。
LARP7是体内表达丰度最高的长链非编码RNA-7SK RNA 的C端结合蛋白。其他研究者以及本课题组已发现LARP7在RNA聚合酶II 转录【3】，U6 snRNA修饰及精子发育【4】，心力衰竭【5】以及内皮向间充质转化(EndMT)【6】等过程均发挥重要作用。2020年,张冰课题组在Cell Reports 发文揭示LARP7在DDR过程中作为BRCA1/BARD1 E3 泛素酶底物调控DNA同源重组修复，进而影响肿瘤生成以及放化疗敏感性【7】。为了进一步阐释LARP7是否参与DDR诱发的衰老进程，作者首先检测了LARP7在自然衰老小鼠，X射线诱导的早衰小鼠以及复制诱发的衰老细胞中的表达水平，发现LARP7蛋白水平呈现一致下调。进一步的研究发现LARP7敲低引发明显的细胞周期阻滞以及SASP促炎基因表达，同时上调细胞中衰老标志物SA-beta-gal，证明LARP7直接调控细胞衰老进程。
进一步的机制研究发现LARP7是组蛋白去乙酰化酶SIRT1（著名的衰老调节蛋白）的别构激动剂。LARP7与SIRT1 N端结合，直接促进SIRT1的去乙酰化酶活性, 而且其激动效应优于已往发现的另一种SIRT1激动剂AROS。在DDR诱发的细胞衰老过程中，响应的磷酸激酶ATM的激活介导了LARP7的出核与降解，进而下调SIRT1 活性，并提高SIRT1 底物p53 K382以及p65 K310 乙酰化水平以及转录活性，驱动了细胞周期抑制因子p21以及促炎因子SASP的表达，最终导致细胞衰老。这个ATM-LARP7-SIRT1-p53/p65通路在衰老的很早期即激活，可能是衰老的触发因素。
为了进一步验证LARP7在体内调节衰老功能，作者还构建了LARP7全身诱导型敲除小鼠 UBC-Cre；LARP7flox/flox。LARP7敲除12个月后小鼠出现多器官衰老细胞的聚集以及动脉衰老表型。此外，作者还利用高脂诱导ApoE敲除小鼠，证明了敲除LARP7可以加速动脉粥样硬化发生。相反抑制ATM-LARP7-SIRT1 通路（ATM抑制剂与SIRT1 激动剂）则显著抑制动脉粥样硬化的发生，证明了ATM-LARP7-SIRT1 通路是衰老导致动脉粥样硬化的重要调节通路。
综上所述，该研究首次鉴定出LARP7为SIRT1特异性的变构激活蛋白，并参与调控DDR介导细胞衰老进程。此外，抑制ATM-LARP7-SIRT1 通路具有良好的抗血管衰老以及动脉粥样硬化治疗效果，表明LARP7作为新的抗衰老靶点的可行性。
上海交通大学张冰研究员为本文通讯作者，2017级致远计划博士生闫鹏一，2018级硕士李紫璇以及2020级博士生熊俊浩为本文的共同第一作者。该工作得到了香港城市大学黄聿教授，上海交通大学医学院孙锟、陈丰原和刘俊岭教授，第三军医大学曾春雨和吴庚泽教授，同济大学上海市东方医院张玉珍教授与庄涛老师的合作支持。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.110038
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参考文献
1.B. Schumacher, J. Pothof, J. Vijg, J. H. J. Hoeijmakers, The central role of DNA damage in the ageing process. Nature 592, 695-703 (2021).
2.C. Lopez-Otin, M. A. Blasco, L. Partridge, M. Serrano, G. Kroemer, The hallmarks of aging. Cell 153, 1194-1217 (2013).
3.B. J. Krueger et al., LARP7 is a stable component of the 7SK snRNP while P-TEFb, HEXIM1 and hnRNP A1 are reversibly associated. Nucleic Acids Res 36, 2219-2229 (2008).
4.X. Wang et al., LARP7-Mediated U6 snRNA Modification Ensures Splicing Fidelity and Spermatogenesis in Mice. Mol Cell 77, (2020).
5.H. Yu et al., LARP7 Protects Against Heart Failure by Enhancing Mitochondrial Biogenesis. Circulation 143, 2007-2022 (2021).
6.X. Liang et al., LARP7 Suppresses Endothelial-to-Mesenchymal Transition by Coupling with TRIM28. Circ Res, (2021).
7.F. Zhang et al., L ARP7 Is a BRCA1 Ubiquitinase Substrate and Regulates Genome Stability and Tumorigenesis. Cell Rep 32, 107974 (2020
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