意义重大！暨南大学闫道广团队发现T细胞白血病的潜在治疗新靶点

全世界估计有 500万 到 2000 万人类 T 细胞白血病病毒 1 (HTLV-1) 感染者，其中 3-5% 的携带者进展为致命的成人 T 细胞白血病 (ATL)，中位存活时间为 2到 6 个月。人类 T 细胞白血病病毒 1 (HTLV-1) 会导致成人 T 细胞白血病 (ATL)，但其引发的机制仍然难以捉摸。

2021年11月19日，暨南大学闫道广团队在Blood（IF=22）在线发表题为“ORP4L is a prerequisite for the induction of T-cell leukemogenesis associated with human T-cell leukemia virus 1”的研究论文，该研究报告 ORP4L 在 ATL 细胞中表达，但不在正常 T 细胞中表达。ORP4L 消融完全阻断了小鼠 HTLV-1 癌蛋白 Tax 诱导的 T 细胞白血病发生，同时改造 T 细胞中的 ORP4L 表达导致小鼠 T 细胞白血病，表明 ORP4L 的致癌特性和启动 T 细胞白血病发生的先决条件。

对于分子洞察，由 HTLV-1 引起的 miR-31 缺失会诱导 T 细胞中的ORP4L 表达。ORP4L 与 PI3Kδ 相互作用以促进 PI(3，4，5)P3 生成，导致 AKT 过度活化、NF-κB 依赖性 p53 失活诱导原癌基因表达和 T 细胞白血病发生。一致地，ORP4L 消融消除了患者来源的异种移植 ATL 模型中的人类 ATL 细胞。这些结果揭示了 HTLV-1 导致 T 细胞退化的合理机制，该机制可以作为治疗靶点。

全世界估计有 500万 到 2000 万人类 T 细胞白血病病毒 1 (HTLV-1) 感染者，其中 3-5% 的携带者进展为致命的成人 T 细胞白血病 (ATL)，中位存活时间为 2到 6 个月。HTLV-1 直接感染外周 T 细胞，其癌蛋白 Tax 诱导这些细胞的恶性转化。Tax 诱导 PI3K-AKT 信号激活和下游 NF-κB 依赖性 p53 抑制，使细胞获得促进恶性转化的致癌特性。然而，HTLV-1 诱导致癌作用的初始机制仍然难以捉摸。

氧固醇结合蛋白 （OSBP） 相关蛋白 （ORP） 已成为非囊泡脂质转运和磷酸肌醇代谢的关键介质。在 ORP 中，ORP4 在大脑、心脏和睾丸中组成型表达，但在其他人类和鼠类组织中几乎不存在。由于发育中的精子死亡，ORP4 敲除小鼠表现出畸形精子症。

早期的研究还表明，ORP4L 可以在不同的恶性细胞类型中被异常诱导，并且是天然抗增殖甾体皂苷 OSW-1 的靶标，表明 ORP4L 参与控制致癌细胞的生长。此外，ORP4L 通过介导细胞磷酸肌醇信号与 T 细胞急性淋巴细胞白血病 （T-ALL) 细胞和白血病干细胞 (LSC) 的存活有关。然而，它在白血病发生中的功能作用是不确定的。

该研究报告 ORP4L 在 ATL 细胞中表达，但不在正常 T 细胞中表达。ORP4L 消融完全阻断了小鼠 HTLV-1 癌蛋白 Tax 诱导的 T 细胞白血病发生，同时改造 T 细胞中的 ORP4L 表达导致小鼠 T 细胞白血病，表明 ORP4L 的致癌特性和启动 T 细胞白血病发生的先决条件。

对于分子洞察，由 HTLV-1 引起的 miR-31 缺失会诱导 T 细胞中的ORP4L 表达。ORP4L 与 PI3Kδ 相互作用以促进 PI(3，4，5)P3 生成，导致 AKT 过度活化、NF-κB 依赖性 p53 失活诱导原癌基因表达和 T 细胞白血病发生。 一致地，ORP4L 消融消除了患者来源的异种移植 ATL 模型中的人类 ATL 细胞。 这些结果揭示了 HTLV-1 导致 T 细胞退化的合理机制，该机制可以作为治疗靶点。

参考消息：

https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2021013579/482705/ORP4L-is-a-prerequisite-for-the-induction-of-T