【Nature】“你吃什么，就是什么”——找到证据了！揭示饮食最终是如何通过肠道微生物群影响免疫的

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　　作者：Daisy

　　导读：近日，在《Nature》上发表的研究表明找到了一种分子证据——为饮食、肠道微生物群和免疫功能之间复杂的相互作用提供了统一的解释。确定了由小鼠肠道中膳食氨基酸代谢分解引发了免疫信号级联反应，其中支链氨基酸被肠道微生物脆弱类杆菌吸收，并由特定酶转化为同样具有支链的糖脂分子。最后哈佛团队试验证明，实验室合成的支链脂质分子诱导NK T细胞释放免疫信号化学物质IL-2。用支链糖脂分子治疗溃疡性结肠炎小鼠，显示出良好效果。这一发现为这些NK T细胞介导的炎症性疾病提供了希望，NK T细胞是这种微生物制造的分子最终激活以控制小鼠结肠炎症的免疫细胞，这项研究如果在人类身上也得到证实，将有助于设计小分子治疗方法，从而增强肠道和整体免疫力。

　　“你吃什么，就是什么。”这句“陈词滥调”数百年来一直被用来说明饮食和健康之间的联系。现在，一个国际研究团队已经找到了这一概念的分子证据，证明了饮食最终是如何通过肠道微生物群影响免疫的。

　　这项在小鼠身上进行的研究表明，动物摄入的食物会引发特定一种肠道微生物代谢副产物的释放，进而调节动物的肠道免疫力。

　　近日，发表在《Nature》杂志上的研究结果为饮食、肠道微生物群和免疫功能之间复杂的相互作用提供了统一的解释。这是美国哈佛医学院、美国布里格姆妇女医院、首尔国立大学和澳大利亚莫纳什大学科学家合作的成果。研究人员发表了一篇题为“Host immunomodulatory lipids created by symbionts from dietary amino acids”的文章：

　　实验精确定位了一种微生物分子，其合成和释放受宿主饮食的影响。这种分子反过来刺激被称为自然杀伤（NK）T细胞的细胞亚群的激活和信号传递，这些细胞参与免疫调节，并与一系列炎症状态有关。

　　哈佛医学院Blavatnik研究所免疫学教授、该研究资深作者Dennis Kasper表示，尽管科学家长期以来一直猜测饮食在免疫健康中起着重要作用，但这项新研究阐明了这种相互作用背后的精确分子级联。

　　Kasper说：“我们已经展示了饮食是如何通过肠道中的微生物介质影响免疫系统的，这是饮食-微生物-免疫三元组发挥作用的一个非常显著的例子。这项研究真正做的是提供一个从头到尾的循序渐进的途径，解释这种三者作用的方式和原因，以及饮食如何最终影响免疫系统。”

　　研究人员说，如果在大型动物身上得到证实，最终在人类身上得到证实，这一发现将有助于设计小分子治疗方法，从而增强肠道和整体免疫力。

　　布里格姆实验治疗和再灌注损伤中心的主要研究者、Kasper实验室的前博士后研究员、研究第一作者Sungwhan Oh说：“肠道微生物产生的分子具有巨大的结构多样性。我们使用微生物和化学工具来阐明这些分子是如何由肠道细菌合成的，以及它们在宿主肠道中的作用。我们的发现对微生物组、饮食和免疫功能产生了令人着迷的见解，并提供了有趣的线索，说明如何利用我们的内部邻居制造的分子来设计疗法。”

　　在一系列实验中，研究团队确定了由小鼠肠道中膳食氨基酸代谢分解引发的免疫信号级联反应。这种多步骤途径始于一种动物食用含有支链氨基酸的食物，这种支链氨基酸因其一条分子链的树枝状结构而得名。支链氨基酸随后被肠道微生物脆弱类杆菌（B.fragilis）吸收，并由一种特定的酶转化为同样具有支链的糖脂分子。脆弱类杆菌随后释放出支链分子，这些分子被一类称为抗原递呈细胞的免疫信号细胞发现和拾取，反过来，通过上调炎症控制基因和免疫调节化学物质，诱导NK T细胞行使其免疫调节反应。

　　值得注意的是，实验证明，正是链式结构的分支引发了级联。这种分子的直链形式并没有产生同样的效果。此外，研究团队发现脆弱类杆菌改变了其代谢的糖脂分子的结构，使其能够更好地与特定免疫细胞上的受体结合，并启动信号级联，最终导致炎症的下调。

　　这项研究还表明，小鼠摄入的三种不同支链氨基酸中的每一种都对细菌脂质分子产生了略微不同的结构变化，从而导致与免疫细胞结合的不同模式。

　　共同研究者、首尔国立大学化学教授Seung Bum Park合成了23种不同形态的微生物，并由哈佛大学的研究团队进行了试验。他们制造了免疫调节分子，以确定每种微生物如何与调节炎症的免疫细胞相互作用。

　　哈佛团队的实验表明，实验室合成的支链脂质分子诱导NK T细胞释放免疫信号化学物质IL-2，而实验室制造的直链脂质分子则没有。因此，NK T细胞被激活，进而诱导调节免疫的基因表达，而不是驱动炎症的基因表达。

　　澳大利亚莫纳什生物医学发现研究所的生物化学和分子生物学教授Jamie Rossjohn采用结构生物学方法，阐明了脂质结构是如何与抗原递呈细胞结合的。抗原递呈细胞是一种免疫细胞，NK T细胞能够产生抗炎化学物质。

　　在最后一步，研究人员用支链糖脂分子治疗溃疡性结肠炎小鼠。接受支链分子治疗的动物比未经治疗的动物表现要好得多。他们不仅体重增加，而且当研究人员在显微镜下检查小鼠的肠道细胞时，他们发现这些细胞也有轻微的结肠炎症迹象。

　　综上所述，这些实验为先前观察到的肠道微生物脆弱类杆菌产生的这类糖脂的抗炎作用，提供了结构和分子解释。

　　Rossjohn说：“这项研究为跨学科发现研究提供了一个很好的例子，旨在回答生物医学科学中的一个主要问题，即饮食和微生物群之间的相互作用如何调节免疫系统。”

　　2014年，Kasper及其同事发表了一项研究，表明脆弱类杆菌释放的糖脂分子对肠道有抗炎作用，并保护小鼠免受结肠炎，但科学家们不知道这些分子是如何由微生物产生的，也没有赋予抗炎作用的糖脂的特定结构特征。目前的研究回答了这个问题，证明这种特殊生物体产生的糖脂分子是支链，正是这种支链结构使它们能够以抑制这些细胞促炎症信号的方式与免疫细胞结合。

　　Kasper说：“我们的新研究表明，脂质结构的分支诱导了一种非常不同的反应——这种结构的分支诱导的是抗炎反应，而不是促炎反应。”

　　研究人员说，这一发现为这些NK T细胞介导的炎症性疾病提供了希望，有一天可以用实验室制造的抑制炎症的微生物分子进行治疗。

　　Kasper说，NK T细胞的确切功能尚不清楚。NK T细胞是这种微生物制造的分子最终激活以控制小鼠结肠炎症的免疫细胞。然而，考虑到这些细胞分布于人类胃肠道和肺部，也存在于肝脏和脾脏，它们可能在免疫调节中发挥重要作用。先前的研究表明，这些细胞可能参与一系列炎症，包括溃疡性结肠炎，并可能参与哮喘等气道炎症中。

　　Kasper还表示：“我们永远无法从细菌中分离出足够多的免疫调节分子用于治疗，但这一技术的美妙之处在于，我们现在可以在实验室合成它们了。我们的想法是，我们将拥有一种可以调节结肠内外炎症的药物。”

　　合著者包括T.Praveena、Heebun Song、Ji Sun Yoo、Da Jung Jung Jung、Deniz Erturk Hasdemir、Yoon Soo Hwang、ChangWon Lee、Jérôme Le Nours、Hyunsoo Kim、Jesang Lee和Richard Blumberg。

　　参考资料：

　　https://medicalxpress.com/news/2021-11-mice-diet-immune-function-gut.html

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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