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本土创新药物索凡替尼正式上市，有望为全球患者带来获益。
神经内分泌瘤（NET）是一类起源于神经内分泌细胞的肿瘤，可发生于人体诸多器官和部位，其中以胃、肠、胰腺和肺部最为常见 [1] 。按照原发器官的不同，NET可分为胰腺NET和非胰腺NET，其中后者最为常见，约占比90%[2]。由于肿瘤来源广泛和分化程度各异，临床表现多样，这类疾病也往往被视为“疑难杂症”。
近年来，随着对NET重视程度的提高和相关研究的深入，NET进入靶向治疗时代。抗血管生成药物是NET靶向治疗最活跃的研发领域之一，诸多药物纷纷展开临床研究布局。历经14年耕耘和探索，我国本土创新药物索凡替尼最终脱颖而出，有望成为NET领域首个可以覆盖所有部位来源的创新血管生成抑制剂类靶向药物。
2021年1月23日，由和黄医药自主研发的创新肿瘤药索凡替尼（商品名：苏泰达）全球创新首映礼在北京、上海和广州三地举行，众多专家学者以“线下+线上”联动的方式，共同见证了中国创新药索凡替尼的重磅上市。迄今为止，索凡替尼以其双重抗肿瘤机制，成为了中国历史上第一个获批治疗NET的自主创新药物，也是世界历史上第二个治疗非胰腺NET的靶向药物。中国科学院陈凯先院士、解放军总医院第五医学中心徐建明教授和中山大学附属第一医院陈洁教授等领域内顶级专家出席了发布会并作了专题报告。
陈凯先院士为本次上市会致欢迎辞，并讲述了索凡替尼在中国创新药发展历程中的重要意义，“索凡替尼作为和黄医药首个完全独立自主研发并在中国获批的创新肿瘤药物，即将成为世界首个覆盖胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的创新疗法，它的成功上市不仅是和黄医药值得骄傲的成就，也是中国医药创新值得骄傲的成就。从2008年开始，我国就以全社会的力量来鼓励和推动重大新药的创制，中国医药创新的春天已经来临，期待更多像索凡替尼这样的本土创新药上市，惠及更多的患者。”
图1 陈凯先院士致辞
作为索凡替尼的主要研究者（PI）之一，徐建明教授表示，“索凡替尼临床研究得到了全国二十多家医院顶级PI的支持，在研究开始前，大部分医生对NET的认知较浅，陪伴索凡替尼I期到III期研究，中国一大批临床医生成为了NET专家，可谓是临床实践和药物研发相伴成长的典范。”
图2 徐建明教授致辞
和黄医药首席执行官贺隽先生对与会嘉宾表示了热烈欢迎并对索凡替尼的创新成果和海外申报进度进行了介绍，目前索凡替尼用于胰腺NET的新药上市申请已向国家药品监督管理局（NMPA）提交，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）等国际化进程也在稳步推进中。
图3 贺隽先生致辞
十四年磨一剑，中国创新药突破神经内分泌瘤治疗困境
NET症状和体征不典型，临床表现多种多样，因此NET诊断尤为困难，有研究数据显示，患者从发病到确诊的中位时间长达9年[3]，多数患者在确诊时往往已出现肿瘤局部扩散和/或远处转移，失去了根治手术的机会。加上长期以来在临床与药物研发过程中，NET受重视程度不足，诊治存在多重困境。
陈洁教授首先介绍了NET的诊治现状。陈教授指出，NET诊断和治疗一直面临困境，药物研发非常困难，经过了漫长而曲折的历程。由于NET是一类生长缓慢、血供丰富的肿瘤，采用抗血管生成靶向药物治疗可以扼住其生长的“七寸”。作为多种抗血管生成药物，索凡替尼十四年磨一剑，终于带来了有望覆盖所有部位NET的治疗新方案。
图4 陈洁教授
复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授、北京大学肿瘤医院李洁教授和中山大学附属肿瘤医院周志伟教授分享了参与索凡替尼临床研究的经历，对药物的临床应用表示了极大的期待。
图5 现场连线
和黄医药首席科学官苏慰国博士、和黄医药化学部总监贾红博士、和黄医药转化医学部副总裁任永欣博士现场讲述了索凡替尼诞生的故事，带大家共同回顾了在黑暗中探索的历程。2006年，面对抗肿瘤血管生成药物毒性较大、中国患者耐受性差的用药困境，研究者综合考虑生物活性、靶点选择性、药物代谢性质和安全性等因素，从1500个临床候选化合物中选出了一个满足所有要求的化合物，索凡替尼就此诞生，在经过临床前研究验证之后，开始接受临床研究重重考验。面对最初血药浓度波动的问题，研究者经过无数次摸索，优化升级了药物微粉化设备，使药物达到几微米的粒度，保证了药效的稳定性，临床试验得以重启。
创新双重作用机制，索凡替尼彰显卓越疗效和良好安全性
中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授首先介绍了索凡替尼的作用机制。索凡替尼是一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和免疫调节双重活性。索凡替尼可通过阻断血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制肿瘤血管生成，改善耐药，协同发挥抗肿瘤效应，并可阻断集落刺激因子1受体（CSF-1R），改善免疫抑制性肿瘤微环境，继而上调抗肿瘤免疫反应。
图6 赵宏教授
中国医学科学院肿瘤医院依荷芭丽·迟教授、中山大学附属第六医院邓艳红教授、中山大学附属第一医院殷晓煜教授、中山大学附属肿瘤医院张星教授、复旦大学附属中山医院楼文晖教授、复旦大学附属肿瘤医院郭伟剑教授、复旦大学附属肿瘤医院季冬梅教授等专家围绕索凡替尼的作用机制展开了热烈讨论。
图7 现场连线
北京协和医院白春梅教授、四川大学华西医院李志平教授和复旦大学附属中山医院刘厚宝教授对临床研究设计进行了详细解读。
图8 现场连线
徐建明教授和北京大学肿瘤医院陆明教授联袂展示了索凡替尼临床研究创新成果。中国III期临床试验SANET-ep研究结果显示，索凡替尼可以显著延长晚期非胰腺NET患者的中位无进展生存期（PFS）至9.2个月，安慰剂组患者为3.8个月（HR 0.334；95%CI 0.223-0.499；p<0.0001）。且索凡替尼具有可接受的安全性特征，最常见的3级或以上治疗相关不良事件是高血压（索凡替尼组患者：36%；安慰剂组患者：13%）、蛋白尿（索凡替尼组患者：19%；安慰剂组患者：0%）和贫血（索凡替尼组患者：5%；安慰剂组患者：3%）。
图9 陆明教授
除此以外，索凡替尼还可联合免疫疗法发挥协同增效的作用。由北京大学肿瘤医院沈琳教授主导的索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的I期临床研究（NCT03879057）的结果显示，索凡替尼250mg/d联合治疗组的客观缓解率（ORR）达到63.6%，疾病控制率（DCR）高达100%，且安全性和耐受性良好。目前针对8种实体瘤联合治疗的II期临床研究已经启动。与此同时，索凡替尼联合其他国产PD-1单抗治疗的研究正在开展，结果备受期待。
非凡助力，提高疾病认知水平和药物可及性将全面提升国内NET治疗水平
临床医生认知不足和缺乏有效治疗药物是导致NET诊疗困难的两大原因，索凡替尼的上市不仅为国内非胰腺NET患者带来了安全有效的治疗药物，同时还提升了临床医生对于NET诊疗的认知，未来将好药新药规范应用于临床是必行的举措。在国内PI的带领下，参与临床试验的医生不断增进对NET诊疗的了解，并用于临床实践。
除了提升临床医生对疾病诊疗的认知，提高药物可及性也是改变当前NET治疗现状的重要举措。在本次发布会上，中国初级卫生保健基金会在本次大会正式启动“苏达新生患者援助项目”，援助药品索凡替尼由和黄医药无偿提供。中国初级卫生保健基金会生命绿洲患者援助公益基金秘书长刘晓鹏表示，“初级保健基金会与和黄医药通过探索多方共付机制，力争让每一位符合项目条件的患者获得完整的、前沿的创新治疗，延长生命，提高生活质量。”
根据项目方案，低保患者最多可获得不超过12周期的索凡替尼治疗援助，直至病情进展或不再符合医学用药条件；而非低保患者若经评估符合适应症，在使用2周期索凡替尼治疗后，若医生评估仍有继续治疗的必要，经基金会审核通过后可为其援助2周期的药物，患者在完成首次2个周期药品援助阶段后，如仍需要接受索凡替尼治疗，可按照首次援助申请流程继续重复申请两轮。
从“跟跑”到“陪跑”，中国创新药索凡替尼走向全球
索凡替尼是我国自主研发的Ⅰ类创新药，其两项关键的Ⅲ期临床研究从方案设计、开展过程以及结果分析均是由中国研究者全程参与。索凡替尼在NET领域的突破疗效结果，已经两次登上欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会口头报告的国际舞台，并且两项研究均在《柳叶刀·肿瘤学》在线发表，引起了全球NET领域专家的广泛关注。
与进口药品不同，中国创新药索凡替尼让中国患者先于欧美患者获益。和黄医药在本次发布会上表示，目前美国FDA已经接收中国III期和美国Ib期数据作为新药上市申请，下一步将向欧洲EMA递交申请，相信在一到两年之内将惠及欧美NET患者。
中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖先生表示，“感谢既往2020年所有科学家的努力，使得中国创新药走向了一个新的台阶。早在2006年，国家确定了‘创新驱动’的国家发展战略，2016年确定了‘新药重大专项’的实施，在2015年～2020年，国家药品监管和审批制度又经历了激荡人心的改革，索凡替尼正是在国家的这些重大政策创新和改革中问世。
十四亿中国人民的健康必须依靠自己的创新药物。我们可以很肯定地说，中国医药创新已经从‘第三方阵’走到了‘第二方阵’，从全球创新的跟随者到并行者，未来有望再向引领者迈进。值得一提的是，索凡替尼作为一个多重靶点抗肿瘤的创新药物，为NET治疗带来了疗效突破意义重大。相信以和黄医药的创新精神和坚韧不拔的努力，未来将为中国乃至全球患者研发更多创新好药。”
图10 宋瑞霖会长
参考文献:
[1]中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识( 2016年版). 临床肿瘤学杂志.2016; 21(10): 927-946.
[2]Cuny T, et al. Role of the tumor microenvironment in digestive neuroendocrine tumors. Endocr Relat Cancer. 2018 Nov 1;25(11):R519-R544.
[3]in-Hu Fan, et al. Oncotarget. 2017 Sep 22; 8(42): 71699–71708.
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