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100%保护率,国产HPV疫苗为什么可以后来者居上?

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文 | 山核桃

2006年8月28日,在澳大利亚昆士兰州的亚历山大医院内,许多人亲眼见证了人类疫苗史上的重要时刻。一对来自昆士兰州本地的少年姐妹接种了全世界的第一支宫颈癌疫苗(又称“HPV疫苗”),负责接种的人是宫颈癌疫苗发明者之一的伊恩·弗雷泽(Ian Frazer)。

11年后,中国内地终于等来了迟到多年的宫颈癌疫苗。2017年,一名来自山东德州的20岁女孩在当地街道卫生服务中心注射了中国内地第一支HPV疫苗。在此之前,中国女性如果想要接种HPV疫苗,则需要前往香港或者是更远的地方。

远渡重洋的进口HPV疫苗虽解决了中国女性“没针打”的难题,但并没有满足持续增长的市场需求。数据显示,按3.56亿适龄女性、每人3针计算,HPV疫苗市场缺口超过了10亿支。

供给失衡下,依赖进口疫苗并不是长远之计,解决市场缺口的关键就在于国产替代。“内地第一针”过去了三年,2020年5月18日,年仅10岁的武汉女孩可可(化名)在湖北省妇幼保健院内完成了自己人生中一次特殊的疫苗接种。作为全国首针国产二价HPV疫苗的接种者,可可与这支被命名为“馨可宁®”的国产HPV疫苗将被记录在中国防治宫颈癌的史册之中。

从全球第一针到内地第一针再到国产第一针,十四年过去了。这支由万泰生物全资子公司厦门万泰与厦门大学联合研制的首款国产二价HPV疫苗的出现,标志着HPV疫苗正式迈入“国产时代”。

如果向前追溯,这段拓荒不仅仅只有十四年,据厦门大学和万泰团队成员回忆,这支研发团队在最初组建时,都是正值青葱年华的“80后”。时光荏苒,80后已成了中年人。他们正努力构建一个如伊恩·弗雷泽所向往的理想世界——那是“一个没有致命的宫颈癌的世界”。

初启:一件难而正确的事

“病菌取得的战果,甚至要超过武器的胜利。”

在著名的《枪炮、病菌与钢铁:人类社会的命运》一书中,加州大学学者贾雷德·戴蒙德(Jared Diamond)在回顾了人类与病菌抗争的历史后,写下了这样一句颇具洞见性的观点。

人类与宫颈癌的抗争正是这一论调的写照。从不可治到可治疗再到可预防,人类对宫颈癌的认知经历了一个从无到有,由浅入深的过程。沿着这一“发现病毒——研发疫苗——临床试验——获批上市”的主线,HPV疫苗的研发里蕴含着诸多关于勤奋、执著以及合作的故事。


上世纪八十年代,德国病毒学家哈罗德·豪森(Harald zur Hausen)和他的团队确认了人乳头瘤病毒(HPV)和宫颈癌之间的因果关系,从而明确了宫颈癌的病因,引领着宫颈癌研究进入了新阶段。

剩下的工作,则变成了如何抑制HPV病毒的感染。澳大利亚免疫学家伊恩·弗雷泽和中国分子病毒学家周健等发明了用一种HPV病毒的外壳蛋白在体外合成病毒样颗粒(VLP),随后,他们证明了由 VLP制作成的HPV疫苗对HPV病毒的感染具有免疫力。

在大洋彼岸外的美国,科学家道格拉斯·罗伊(Douglas Lowy)和约翰·希勒(John Schiller)创造出一款针对牛乳头瘤病毒(BPV)的疫苗,他们将其应用于HPV疫苗的实验中,在试错中,最终在实验室里收获了成功。21世纪初,通过临床试验,罗伊和希勒等科学家们宣布,疫苗成功激发了人体的免疫反应,且安全有效。

落地到应用的速度还在不断加快。2006年,美国默沙东的佳达修®(Gardasil®)获批上市,2007年,英国葛兰素史克的希瑞适®(Cervarix®)获批上市,为全球女性带来福音。

在中国,直到2016年7月,葛兰素史克的希瑞适®才获得中国食品药品监督管理局的上市许可。一支迟到十年的疫苗背后,并非没有国人为之努力。

时针拨回2002年。厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心(厦门大学夏宁邵团队)和养生堂万泰共同就国产HPV疫苗研发立项。那时他们中的很多人,尚且不知道自己的名字日后将会与“首个国产HPV疫苗”牢牢捆绑在一起。


同一时期,中国医学科学院肿瘤医院、北京协和医学院群医学及公共卫生学院教授乔友林也正带领自己的团队对宫颈癌筛查技术攻坚克难。2008年,他们在《柳叶刀》上发表了研究成果,团队研发出的全新宫颈癌筛查技术,在保证准确性的前提下,降低了成本费用。

但国产疫苗的研发进度难以在短时间内赶超国外。当中国科研人员还在攻克技术难题时,由葛兰素史克和默沙东公司研发的疫苗已在全球范围内投入使用多年。

技术代差与进入中国的高门槛让科学家们焦虑不已,在等待的过程中,有太多的人因患宫颈癌而离去。据《人物》报道,疫苗每延迟上市一年,将导致大约800万适龄女性失去接种的最佳时机。

庞大的人群基数下,解决这一问题的关键,就在于打破国外垄断,实现真正的技术自主研发。

这注定是一条艰辛之路。从全球第一个HPV疫苗获批上市算起,欧美用了二十余年的时间跑马圈地,已建立起从临床研究、生产制造到全球扩张的全产业体系。如何补短板而谋超越,成了摆在科学家与企业家面前的一道待解的难题。

暗战:一场18年的国产HPV疫苗创新竞速

五老峰下,厦门岛南面,矗立着“中国最美大学”厦门大学。与百年历史呼应的是,这所高校有着极强的科研实力。在国内唯一校企合办的国家级传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心内,夏宁邵团队和养生堂万泰从这里起航,共同开启了国产HPV疫苗研发项目。

事实上,研发的高难度与落地的长周期,对研发团队来说,其实是一件再清楚不过的事。从时间来看,2002年立项,2007年申报临床试验,2019年获准上市,2020年5月首批接种,这几乎就等同于一个人的“青少年时代”——18年。


几个细节描绘了研发的难度。18年的时间里,有超2000名的科研人员参与了这项创新研发,一项实验需要反复操作上万次才能成功。在工作强度的压力下,团队的研发人员曾一天工作20小时。

为打破国外技术垄断,夏宁邵团队和厦门万泰遇到的第一个难题是需要找到区别于欧美国家的做疫苗方法,建立自主研发的表达系统。

通过文献调研,团队发现,欧美国家通常采用真核细胞表达系统做疫苗,比如酿酒酵母和昆虫细胞表达系统。但当时,他们另辟蹊径采用了大肠杆菌这种原核生物作为疫苗的表达系统。

从一开始,他们便遭到了质疑。因为用大肠杆菌做HPV疫苗,在十几年前,这一构想只散见于个别文献之中,在缺乏参考资料的情况下,想要落地于实践,团队需要拿出事实验证。

在团队看来,每个表达系统都有自己的特点,也可能适应不同的蛋白表达。从模拟病毒颗粒的角度来讲,如果是感染人体内的病毒,有时会发生一些蛋白修饰,通常更容易在真核系统中获得正确表达,而大肠杆菌要更难一点。

但一旦能用大肠杆菌来正确表达的话,那么疫苗生产工艺就会更简单,更高效。比如,戊肝病毒和HPV,它们衣壳蛋白中没有显著的糖基化修饰,也没有发现翻译后修饰对于病毒的组装有影响。厦大和万泰团队用了七年时间,证明适合在大肠杆菌系统中表达。


“支持我们坚持下去的,更多的是一种信念。”厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心副主任张军曾在采访中这样表示:“我们中国人,是可以的。”

但在枯燥的实验室外,等待科学家们的是另一个未知的无人区——如何推动这支疫苗更快地面向市场,进一步实现产业化?

接力:让国产HPV疫苗“飞入寻常百姓家”

这场“创新竞速”的接力棒很快从科学家手中来到了万泰手中。

让更多的科学研究成果快速转化——对万泰来说,其实并不算是第一次。事实上,“国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心”正是由厦门大学与万泰共同建设。二十余年来,双方在“产学研一体化”的合作互动中,曾推出全球首个戊肝疫苗等高质量疫苗成果。

尽管已有产业化经验,但对万泰团队而言,市场的不确定性影响着这支HPV疫苗的商业化进程。大到临床试验、生产制造与认证审批,小到每一个接种者的服务,都需要万泰的把关与参与。

从结果来看,他们已然获得了成功——临床研究表明,国产二价HPV疫苗对高危型HPV 16/18型引起的相关癌前病变在大规模临床试验中的保护效力达到了100%。

自2010年获得临床研究批件后,万泰与厦大团队迅速投入到了临床试验中。2010年12月,I期临床试验拉开序幕。截至2011年8月间,共有38名18-55岁的女性参与了试验项目。2011年5月至2012年1月,共计1600名18-25岁的女性参与了II期试验。到了2019年8月,III期临床试验宣告结束,参与人数扩大到了七千多人,且样本来自国内五个省份,更具有本土说服力。

这一更本土化且庞大的样本给予了团队成员信心,也让馨可宁®被更多的人所认可。

“总的来说,馨可宁®所产生的保护效果非常理想。”为中国宫颈癌事业奔走呼号的乔友林不无自豪地说道。


好消息还在不断传来。就在一个月前,馨可宁®正式通过世界卫生组织PQ(WHO Prequalification)认证。这也是我国继乙脑疫苗、流感疫苗、脊髓灰质炎疫苗和甲肝疫苗之后第五种通过世界卫生组织PQ认证的疫苗品种。

这意味着,这支来自中国的HPV疫苗将惠及全球尤其是广大发展中国家的更多女性。

从2014年9月,万泰生物与WHO联合签署《HPV-PQ战略计划和技术路线图》算起,这条PQ认证之路走过了漫漫7年。荣耀的背后,是太多看不见的求索。认证团队成员记得,为了让这支疫苗能够抵达更远的地方,万泰生物出动了52人,奋战了300多天,留下了300多份文件,总计达120多万字。

超越:一个没有宫颈癌的新未来

一支国产HPV疫苗究竟能改变什么?这一问题的答案对国内乃至全球宫颈癌防治均具有深远意义。

作为宫颈癌负担大国,我国宫颈癌发病率与死亡率均呈现上升趋势。据估计,2020年,全年新发宫颈癌病例约11万例,死亡约6万例。

现实残酷远甚于抽象的数据。乔友林教授至今还记得,在中国下沉土地里,存在着诸多令人心碎的故事。

他曾在文章中这样写道:“我曾经在山西襄垣、阳城等基层单位为很多农村妇女进行宫颈癌的筛查,看到不幸罹患宫颈癌的妇女渴望治愈、求生的眼神,也看到农村妇女因为贫穷无钱治病的无奈。”

尽管随着公众意识提高,人们对HPV疫苗的认知水平正不断提升,但现实困境是由于HPV疫苗价格昂贵、缺乏适宜免疫接种策略等众多原因,且我国尚未将HPV疫苗纳入国家免疫规划,“一针难求”仍掣肘着我国宫颈癌防治的长远发展。

馨可宁®的上市解决了上述痛点。一方面,基于市场供不应求与中国宫颈癌防治的现状。随着馨可宁®上市,其产能有序推进下,有望进一步缓解“一针难求”现状。截至目前,首个国产HPV疫苗已覆盖全国2453个区县的疾病预防控制中心(CDC),覆盖率超过85%(全国约2880个区县CDC)。


除此之外,与进口疫苗的高价相比,馨可宁®上市定价为329元/支 ,且只有两针,价格为进口的一半甚至更低。

另一方面,站在更长远的角度,馨可宁®将提升疫苗的覆盖率,进一步助力中国消除宫颈癌。

世界卫生组织(WHO)曾在2017年的立场性文件中明确指出,9-14 岁是HPV疫苗接种的最佳年龄,而馨可宁®是国内目前唯一批准可在9-14岁实行两针接种程序的HPV疫苗。

更为重要的是,随着国产HPV疫苗的研发实力获得世界认可,在全球合作进程的加速下,中国技术正获得世界的赞誉。2019年9月6日,厦门万泰成功与全球疫苗巨头葛兰素史克签署全球合作协议,研制新一代HPV疫苗。

目前,第二代HPV疫苗(九价)正在开展Ⅲ期临床试验。与此同时,研究团队敲开了第三代HPV疫苗(二十价)研制的“大门”,保护率有望达99%以上。

与之对应的是,万泰助力科技成果产业转化的加速。据万泰生物近日发布的公告显示,公司拟定增募资不超过35亿元,用于九价宫颈癌疫苗二期扩产建设项目、二十价肺炎球菌多糖结合疫苗产业化项目等建设。

乔友林曾说:“我期待着,早日在中国实现没有宫颈癌的未来,也愿意为此继续奋斗。”

我们正看到,在中国科学家与中国企业的合作下,前人所畅想的“一个没有宫颈癌的未来”正从梦想照进现实。

参考资料:

1、2008年5月《英才济苍生》

2、2017年7月 每日人物:《一支迟到了11年的宫颈癌疫苗》

3、2019年8月 中华预防医学杂志:《子宫颈癌等HPV相关疾病免疫防疫专家共识目录》

4、2020年1月 经济日报:《中国HPV疫苗诞生记 科研团队18年“磨一剑”》

5、2020年3月 中国生物技术网:《争取30年在中国消除宫颈癌?赵方辉团队,提出一条优化路径》

6、2020年4月 厦门大学公共卫生学院宣传部:《夏宁邵:与病毒赛跑的厦大人》

7、2020年4月 科技日报:《首个国产宫颈癌疫苗上市,二十价疫苗研制也有眉目了》

8、2020年5月 广州日报:《10岁女孩,全国首针》

9、2020年9月 中华医学杂志:《WHO 全球消除宫颈癌战略及我国面临的挑战和应对策略》

10、2020年10月 CST博士互助平台:《自主创新,勇攀高峰,戊肝疫苗和国产宫颈癌疫苗研发的故事》

11、2021年3月 中国妇女报:《国产HPV疫苗来了,女性打还是不打?》

12、2021年4月 知识分子:《我为什么相信中国可以消除宫颈癌?》

13、2021年7月 人民网:《消除“宫颈癌”,这个山西人把中国经验变为世界贡献》

14、2021年10月 厦门网:《重磅!“海沧造”国产宫颈癌疫苗获世界卫生组织PQ认证》

15、2021年11月 知名科技作家、教授级高级工程师陈根:《从不可治到可预防,HPV疫苗会消灭宫颈癌吗?》

16、2021年7月 鹤庆县人民政府网站:《鹤庆县举行宫颈癌疫苗捐赠仪式 》

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