从无助到突破：这种比肺癌还险恶的胸部肿瘤，正在被看见

1. 癌细胞从不仁慈，每个癌种都有自己的性格，比起很多癌种，恶性胸膜间皮瘤虽然罕见，却更凶险。中国每年确诊病例约为3000例，占亚洲新发病例的1/3。和大部分癌症治疗领域的突飞猛进、新药迭出相比，在过去的十五余年中，恶性胸膜间皮瘤始终没有一种新的系统性治疗方法获批，患者的长期生存率也几乎没有提高。

3. 十余年来，人头攒动的诊室前，患者的每一次求治都带着切切渴慕的冀盼与无法言说的颓丧，医生的每一次问诊也都伴着周而复始的倦意和从头再来的坚持。

“无助”与“无路”

这是一种原发于胸膜间皮的恶性肿瘤，对于上海市胸科医院临床中心首席专家廖美琳而言，第一次见识这种疾病是如何吞噬一个生命的，还是几十年前当呼吸内科医生时。一位五十多岁的中年男子被确诊为恶性胸膜间皮瘤，已经无法手术。病人的求生欲很强，但当时所有手段都使用了，廖美琳深知身体暴瘦的他生命已经进入最后的时刻，却无能为力，只能眼睁睁地看着他办理出院。

尽管研究胸膜间皮瘤的首篇文章在1963年便已发布，但在最初阶段，现实太让人沮丧——此类患者病后仿佛被判了“死缓”。“只能进行对症处理，没有特效药，治疗的病人很快就离去了。”回忆曾经的血雨腥风，廖美琳依旧戚戚然。

恶性胸膜间皮瘤治疗之难，一在诊断困难。疾病的脚步很轻，起初，它可能只是轻微胸痛、乏力，早期没有明显的特异性症状，大多数患者在出现症状时疾病已经进展或已发生转移[1]；二在缺乏有效的治疗手段、预后较差，既往未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期在12-14个月之间，5年生存率仅约10%。

由于胸膜间皮瘤早期诊断困难，临床上大多数患者已不能通过手术根治，很长时间以来，恶性胸膜间皮瘤患者的选择只有化疗。但化疗药物问世之初，效果并不理想，客观缓解率（ORR）只有4%-15%。2004年，含铂双药化疗方案成为标准治疗，但效果依然不理想，患者的中位生存期也仅仅从9.3个月提高到12.1个月。

当时，出现在病房里的面孔都是木然而忧愁的，空气里仿佛也凝结着病痛的沉重。廖美琳只能用“革命乐观主义精神”来鼓励患者，“那时候我的心情常常很低落，下班回家也不开心，因为有的病人在我这里看了没多久，就再也不出现了”。

石棉暴露是胸膜间皮瘤最主要的致病因素。约80%的恶性胸膜间皮瘤患者有职业石棉接触史，从接触石棉开始到发病，中间需要经过30-40年时间。美国早在1971年就禁止在工作场所使用石棉，中国作为石棉生产和使用大国很可能将迎来该病的高发期。肿瘤无法控制时的无力感和挫败感，让廖美琳思考：怎么提高诊断和治疗效率、改善恶性胸膜间皮瘤患者的预后？

推动中国恶性胸膜间皮瘤诊疗发展的紧迫感，开始变得异常强烈。多年积累后，2005年，由廖美琳主编的《恶性胸膜间皮瘤》一书正式出版，这是一部关于胸膜间皮瘤诊治的医学专著，它不仅填补了我国医学界在这一领域的空白，也为同行提供了学习和借鉴。

专著出版后，廖美琳的病人更多了。可是自2003年以来，胸膜间皮瘤没有任何新的系统性治疗手段获批。作为医生，那些全力以赴后仍眼睁睁看着患者一天天衰弱下去、直到最后人去床空的场景让她难忘。医学是有限的，医生们都知道，廖美琳们能做的，就是去探索，一点一点，一步一步，去扩展那个有限的边界。

2

免疫“双子星”的进击

癌症从不等人，当退路越来越少，患者只希望那根不断追寻和尝试的救命绳索能尽快出现。

1988年从上海医科大学毕业后，陆舜成为上海胸科医院的一名医生，遇到了自己一生的良师——廖美琳教授。后来，在相关学科同道们的帮助下，他和廖美琳一起参与了《恶性胸膜间皮瘤》的编写。

恶性胸膜间皮瘤如此凶险，除了联合化疗，全世界还都拿它没辙。“在化疗的时代，疾病的治疗效果依然不佳，病人的中位生存只有一年左右，而且生活质量非常差。我们希望探索比现有标准治疗更好的手段。”好奇心成为陆舜探索科学未知的原动力。

多年来，陆舜一遍又一遍地问自己：这个病的突破口在哪里？这些病人究竟该何去何从？这一个个未解开的疑问，时时提醒着他、催促着他。带着这份好奇心，陆舜与恶性胸膜间皮瘤“杠上了”。

过去的十余年间，癌症治疗的格局发生了翻天覆地的变化，其中就包括肿瘤免疫治疗的问世。20世纪90年代，日本科学家本庶佑和美国科学家詹姆斯·艾利森分别发现了PD-1和CTLA-4免疫检查点，经过漫长而艰难的转化过程，2011年，全球首个肿瘤免疫治疗药物CTLA-4抑制剂在美国上市；2014年，全球首个PD-1抑制剂获批，肿瘤从此进入全新的免疫治疗时代。2018年，本庶佑和詹姆斯·艾利森共同被授予诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在肿瘤免疫治疗方面所作出的贡献。

免疫治疗药物单独使用时，能激活一部分癌症患者体内的免疫系统，从而杀伤肿瘤、延长患者的生存期。当时，两种免疫治疗药物联合使用，已经在一些癌种上显示出疗效。陆舜有着敏锐的直觉，“当时就觉得，双免疫治疗用于胸膜间皮瘤的一线治疗，有很大成功率”。

2017年11月，陆舜领衔团队参与了一项名为“Checkmate -743”的全球多中心临床研究，成为将双免疫治疗带入中国的关键人物。作为此项研究的中国主要研究者，陆舜带领团队与国际同步开展入组工作和对照试验，贡献了中国数据和经验。

双免疫治疗是两种免疫检查点抑制剂的独特组合，分别靶向两个不同的检查点——PD-1和CTLA-4，以帮助破坏肿瘤细胞，两者具有潜在的协同作用机制——通俗地解释，CTLA-4抑制剂好比“后勤保障部队”，能帮助源源不断地“训练”出具有抗肿瘤战斗力的激活T细胞，送往前线作战；而PD-1抑制剂则好比“前线指挥”，指挥T细胞识破癌细胞的伪装并提高单兵作战能力。两者一前一后，默契配合，持续杀伤肿瘤。

“如同直拳和勾拳，组合拳激发出超强的战斗力，联手追杀使肿瘤细胞无所遁形，最终助力抗癌实现 1+1>2 的效应。”陆舜如此形容双免疫治疗机制。

Checkmate-743这项大型III期临床研究招募了六百多位患者参加，一半接受化疗，另一半接受双免疫组合疗法。对于这样一个罕见肿瘤群体，做如此规模的研究非常不容易。

好在，努力没有白费。研究结果显示，双免疫联合治疗将患者的死亡风险降低了27%，有近四分之一的患者存活时间超过了三年。相比原本仅一年的生存期，多出来的两年意味着七百多个可以醒来的早晨，七百多天与家人相伴的时光。

很多患者担心：化疗已是“杀敌一千，自损八百”，严重影响患者的正常生活，两种免疫治疗“大杀器”联合使用，副作用会不会更严重？

Checkmate-743的试验结果给出了答案：双免疫治疗的毒性总体可控，不良反应以皮肤和胃肠道症状最为常见，通过既定的不良事件管理方案，双免疫治疗安全可控，相较于化疗，患者有机会在生活质量更高、副作用更少的情况下实现长期生存。 “其引起的免疫相关不良事件发生率远低于化疗，只要早期处理，绝大多数可以逆转。”陆舜说。

正是基于这项研究，包括美国、欧洲都批准了双免疫治疗一线用于恶性胸膜间皮瘤，多年无新药的僵局终于被打破。2021年6月，双免疫疗法也获得了中国国家药监局批准，用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗，成为15年来首个为恶性胸膜间皮瘤患者带来生存获益的突破性疗法。

3

临床医生的一小步，患者生命的一大步

恶性胸膜间皮瘤只是免疫“双子星”在中国的首秀，其他癌种的研究也正在展开。目前，双免疫治疗已在五个瘤种的6项III期临床研究中显示出总生存（OS）获益，包括非小细胞肺癌、胸膜间皮瘤、转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌和食管鳞状细胞癌。

陆舜说，双免疫治疗如同开启了一扇门，未来，这扇门可以开得更大，“创新疗法将成指数级地展开，出现无穷尽的组合，强强联合，为更多中国患者带来治疗新希望”。

“道路现在不再是弯曲的，前途光明。”廖美琳说，从化疗到靶向治疗，再到肿瘤免疫治疗，科学创新在不断改写患者的生存时间，而更多的治疗选择给医生带来源自心底的自信，癌症变得不再那么可怕、令人绝望，其中蕴藏着一代又一代医疗人的心血。

几十年过去，廖美琳的学生、当年的青年医生陆舜，已是上海市胸科医院肿瘤科主任。作为我国胸部肿瘤领域最顶尖的医生和临床研究者之一，他的研究为许多新药、新疗法提供循证医学依据，成为了无数胸部肿瘤患者生命的帮助者。

研究意味着什么？与肿瘤交锋了几十个年头，陆舜逐渐找到了答案，研究意味着大胆探索。 “标准治疗是需要不断被超越的。”陆舜说，当一种全新治疗方案的数据不断积累，或许，它就可能成为一种常规的治疗方案，让更多患者获益。

1964年出生的陆舜已近耳顺之年，恰是医生的黄金时期。他是承前启后的一代医生，见证了中国肿瘤临床治疗从“赶潮儿”到“弄潮儿”，再到成为某些领域的“领潮儿”，在国际学术舞台上发出中国声音。现在，他将培养青年医生放入重要的议事日程中，因为，医学需要通过代代传承，让更多的科学创新改变患者命运，开辟出癌症治疗的新天地，也让医学科学走到更远。

87岁的廖美琳曾说，“医学是一个相加的过程”，医生手中可用的工具越加越多，患者的生命也越加越长。所有的求索，都是为了“给生命以时光”。时间就是希望，而对于癌症患者来说，希望是最奢侈、也最重要的东西。

[1] 陈展群, 等. 恶性胸膜间皮瘤研究进展. 肿瘤研究与临床. 2018, 30(12): 871-4.