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突破!马光辉等人使用三氧化二砷“仿生递送”助力白血病治疗

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三价砷 (AsIII) 是治疗急性早幼粒细胞白血病患者的有效药物,但其离子性质导致了几个主要限制,例如在白血病细胞中的有效浓度低和脱靶细胞毒性很大,这限制了其在其他类型白血病中的普遍应用。

2021年10月25日,中国科学院过程工程研究所马光辉、魏炜,北京大学马丁及南方医科大学李玉华共同通讯在Nature Nanotechnology (IF=39)在线发表题为“Ferritin-based targeted delivery of arsenic to diverse leukaemia types confers strong anti-leukaemia therapeutic effects”的研究论文,该研究根据临床发现,来自不同白血病患者的癌细胞具有稳定且强 CD71 的表达特征,该研究设计了一种基于铁蛋白的 As 纳米药物 As@Fn,As@Fn 以非常高的亲和力与白血病细胞结合,并有效地将细胞毒性AsIII传递到大量不同的白血病细胞系和患者细胞中。此外,As@Fn 在多种细胞系来源的异种移植模型以及患者来源的异种移植模型中发挥了强大的抗白血病作用,在该模型中它始终优于金标准,显示其作为精准治疗各种白血病的潜力。


白血病一直是人类健康的严重威胁,成人和儿童的存活率都很低。由于其复杂的发病机制和特点,白血病主要可根据病程(急性与慢性白血病)和白血病细胞来源(髓系与淋巴细胞白血病)分为多种类型。迄今为止,化疗仍然是临床上的主要治疗方式,针对不同的白血病类型,已经建立了许多基于化疗药物及其组合的方案。

在这些化疗药物中,三氧化二砷 (ATO) 是治疗急性早幼粒细胞白血病 (APL)的一线抗肿瘤药物,这是一种急性髓系白血病 (AML) 的亚型。作为药用形式,三价砷 (AsIII) 可以主要通过诱导细胞凋亡发挥抗白血病作用。然而,临床制剂中的 ATO 是一种离子剂(ATO 注射液),在体内可快速清除。这种脱靶分布总是会损害治疗指数并增加毒副作用。更严重的是,这种离子AsIII在其他类型的白血病细胞中的吸收效率甚至可能更低,从而将抗白血病应用限制在其他类型的白血病上。这种困境强调迫切需要开发新策略以有效地将AsIII输送到不同的白血病类型。

为实现这一目标,一种可能的方法是发现白血病细胞的新靶点并构建相应的 AsIII载体进行递送。虽然已经确定了一系列在白血病细胞上高表达的新靶点(例如 CD19、CD20 和 CD22),但是它们的表达特征(例如,丰度和稳定性)在白血病的不同类型和病程中差异很大。在载体构建方面,通常应合成纳米颗粒用于AsIII调节,并应结合靶配体(例如,抗体、肽)以结合白血病细胞 。不幸的是,由外源性材料合成的纳米载体总是会引起临床使用的安全问题,而复杂的配体结合过程为扩大生产和质量控制造成了进一步的障碍。

鉴于这些考虑,该研究在此发现了一个可靠的靶标,并利用其配体合理设计了一种仿生AsIII纳米载体,用于有效治疗多种白血病类型。简而言之,临床观察表明,来自具有多种白血病类型和病程的患者的白血病细胞经常以 CD71 的强表达为特征。

作为 CD71 配体,具有独特四级结构、内腔和热稳定性的铁蛋白被用来通过三价铁介导的配位过程来容纳AsIII。由此产生的 As@Fn 以高亲和力与几种类型的白血病细胞特异性结合,从而显著提高了AsIII的摄取并大大增强了细胞毒性。在细胞系衍生的异种移植(CDX)模型和患者衍生的异种移植(PDX)模型上,该研究系统地验证了这种策略可以表现出比 ATO 和其他化疗联合治疗更优越的抗白血病功效。

上述成果仍属于临床前研究,实际临床疗效仍有待进一步验证。鉴于Fn为人体内源组分并且ATO为已批准用药,该制剂具有较好临床转化潜力。

本论文通讯作者为马光辉研究员(中科院过程所)、马丁教授(北京大学)、魏炜研究员(中科院过程所)和李玉华教授(珠江医院);第一作者为王昌龙博士研究生(中科院过程所)、章伟博士(北京大学)和贺艳杰副主任医师(珠江医院)。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41565-021-00980-7

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