清华等团队最新研究：发现可高效抑制埃博拉病毒感染的化合物

新发突发病毒性传染病对全球公共健康的威胁日益严重，席卷全球近2年的新冠病毒是典型之一。除疫苗之外，开发广谱、高效的抗病毒药物，被认为是应对这类传染病的另一有力武器。
近日，清华大学医学院丁强课题组与药学院饶燏课题组合作，在《抗病毒研究》（Antiviral Research）杂志上发表了题为《靶向二氢乳清酸脱氢酶的新型喹诺酮类化合物在体外抑制埃博拉病毒感染》（Novel quinolone derivatives targeting human dihydroorotate dehydrogenase suppress Ebola virus infection in vitro）的研究论文。该研究评估了多种新型喹诺酮类化合物抑制埃博拉病毒感染的抗病毒效果，鉴定出两种高效抑制埃博拉病毒感染的新型化合物，并进一步揭示其通过作用于“嘧啶从头合成通路”中关键的二氢乳清酸脱氢酶DHODH，发挥抗病毒感染活性。该研究成果对治疗埃博拉病毒感染具有潜在的临床转化应用价值。
埃博拉病毒是一种单股负链RNA病毒，有着比新冠病毒更高的致病性和死亡率（高达50%），近几年在刚果、几内亚等地多次局部暴发。值得一提的是，在新冠抗击中一度被视为“明星药物“的Remdesivir（瑞德西韦）也曾在埃博拉病毒中进行过临床试验。
研究团队提到，瑞德西韦是一种直接靶向病毒聚合酶的核苷类似物，具有较好的抗病毒效果。然而，有研究表明病毒的不断突变会导致病毒对该药物产生耐受，因此开发有效的抗埃博拉病毒感染药物迫在眉睫。
他们认为，直接靶向病毒的药物等可能导致耐药株的产生，而作用于细胞宿主的药物则可以很大程度上避免耐药株的出现。

抗病毒效力IC50和细胞毒性CC50评估。

研究团队对一系列新型的喹诺酮类化合物的抗病毒活性进行筛选，结果表明RYL-687、RYL-686和RYL-681化合物抑制病毒感染的IC50（半抑制病毒浓度）均比瑞德西韦低，并且细胞毒性非常低。
随后，研究团队对有效化合物的作用靶点进行了鉴定。之前研究表明，喹诺酮类化合物可以和“嘧啶从头合成通路”的二氢乳酸脱氢酶DHODH有相互作用。研究团队通过外源补给 “嘧啶从头合成通路”上下游的代谢产物以及体外酶活实验，证明喹诺酮类化合物通过靶向DHODH发挥抗病毒功能。另外，DHODH还被报道可作为新冠病毒的药物靶点，提示该靶点的广谱抗病毒作用。

野生埃博拉病毒抑制效率评估。

研究团队还通过与中科院武汉国家生物安全实验室合作，利用埃博拉活病毒，在细胞水平上测试了上述三种化合物的抗病毒效果。研究表明，化合物在活病毒感染的细胞模型上, 依然展现出比瑞德西韦更低的IC50值，进一步证明了以上化合物高效的抗埃博拉病毒感染活性。
论文链接:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0166354221001510