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中科院先进院科学家确定细菌和肠癌发生“因果关系”论文引轰动,探究肠道微生物与植物活性分子互作

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世界上已知的植物大约有 27 万种,其中药用植物在医药中占有重要地位,其资源的保护和开发利正在逐步受到重视。

现代科学则专注于寻找药用植物中的关键活性分子,并用化学或者生物合成手段更高效、更低价地生产,其中合成生物学手段正在逐渐展现其巨大潜力。

本期「合英才 生万物」人物系列专访嘉宾是中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所(以下简称 “合成所”)的江寅迪研究员,他将与我们分享他在天然产物领域的研究。


图丨江寅迪(来源:受访者)

江寅迪,2014 年获得美国得克萨斯大学达拉斯西南医学中心博士学位,2015 年至 2021 年先后在美国哈佛大学化学与化学生物学系 Emily Balskus 教授和德国马普化学生态学研究所 Sarah O’Connor 教授实验室从事博士后研究。

加入合成所后,江寅迪课题组主要研究以下几类天然产物:一、药用植物中具有精神活性的天然产物和高价值的天然产物 ; 二、人体微生物组从头合成的次级代谢产物和经过微生物组修饰的植物代谢产物。

如果把合成生物学比喻成一个工程项目,项目的图纸就是某一物质自然合成的基因线路,画出图纸正是江寅迪在做的事情,他介绍道:“我的研究主要是找出一个分子在生物体内是如何产生的,在整个合成生物学里是偏上游的,而下游的工作就是在底盘细胞里去生产这些分子。

具体的研究内容是运用生物学、化学等多种手段,解析自然界中各种来源的天然产物的生物合成途径及其作用机制,并通过合成生物学方法调控代谢途径。


揭示天然产物作用的 “因果”

在江寅迪博士后期间,关注的还不是动植物,而是肠道微生物的天然产物。

2019 年他连续以第一作者身份,在 Science 和 JACS 上发文,提出了一种大肠杆菌引发肠癌的机制。

江寅迪介绍道,“关于肠道微生物的大部分研究都是相关性的研究,并不是因果性的。一些研究在肠癌组织中发现了某些细菌,但这些细菌不一定导致了肠癌的发生,也有可能只是寄生在肠癌组织中的。”

“所以,我们希望找出具体是哪一种细菌导致了癌症的发生。前期生信的分析发现大肠杆菌产生的许多小分子,但是不知道具体作用。”


(来源:研究论文)

于是,该团队与美国明尼苏达大学公共卫生学院教授 Silvia Balbo 合作,开发了一种专门的质谱技术,从感染了大肠杆菌的人细胞系中分离出了一种复合物,这种复合物由人源 DNA 和大肠杆菌产生的小分子结合而成。该团队还解析了这一分子的生物合成以及与人体 DNA 的结合过程。

“这些复合物证明了大肠杆菌产生的小分子能够直接与人体 DNA 反应,造成 DNA 损伤,进而导致肠癌的发生。” 江寅迪表示,“当时这一研究发表后,引起了轰动,因为这项研究罕见地提出了一个直接证据,证明了肠道微生物和疾病的关系。

研究后续正在和一些研究所合作,筛选一些针对这种小分子的抑制剂;而上文中的复合物也被作为生物标志物,用于肠癌的筛选和预防,相关研究还未发表。

江寅迪还补充道,同样的研究方法和思路也可以用于植物的研究,因此他回国后也确立了药用植物天然产物的研究方向。


植物研究的难点

尽管方法和思路是相通的,但江寅迪也提出了研究植物和微生物的不同之处,“微生物的生物合成过程的基因是成簇存在的,通过测序的方法很容易定位,但是植物的大部分基因并不是成簇的,而是分散在不同位置,所以研究植物的一大难点就是找到某一个生物合成过程的全部基因。

“我此前也在德国有一段研究植物天然产物的经历,我们当时的团队运用转录组、基因组、代谢组等多组学的方式开展研究,能更加快速、有效地去鉴定生物合成过程。”


图丨药用植物天然产物研究(来源:Jiang Lab)

相比微生物,植物还有更复杂的演化过程,“橘生淮南则为橘,生于淮北则为枳”,同一种植物在不同的年代、地域所产生的演化都是不同的,受环境因素影响较大。

“通过研究比较基因组,就能够分析出影响药用天然产物产量的因素,有利于后续生物合成的稳定性。” 江寅迪表示,“每个国家都有传统的草药,而我国更是地大物博,草药的品种繁多,文献报道很繁杂。关于后续具体研究哪一类植物,我也正在和一些学者探讨。”

而结合此前在肠道微生物领域的研究,江寅迪也提出了一个与其他学者不同的研究方向,植物中的活性分子与肠道微生物的相互作用机制。通过研究一些共性分子,反向推导出含有这些分子的蔬菜和水果,阐明这些食物对肠道微生物以及其他组织的作用,后续可能还会涉及一些营养学的研究。


(来源:Jiang Lab)

而研究的最终目的还是产业化,就如同合成所 “楼上创新楼下创业” 的理念,江寅迪也表示非常乐意将自己的成果产业化。

更广的研究范围

近年来 , 随着国家 “振兴中医药事业” 多重战略的实施,传统草药与中医药的重要性逐渐被人们熟知,同时促进中医药走向世界也是 “一带一路” 的重点规划之一。

但大部分国家也面临着野生草药资源正在减少的问题,保护濒危资源十分重要,因此,开发新的草药种植或生产方法也是业界的研究方向之一。

其中,最经典的例子就是青蒿素,过去青蒿素的供应完全依赖于从植物青蒿中提取,受天气等外部因素影响较大,2013 年加州大学伯克利分校 Jay Keasling 教授利用合成生物学技术将基因线路移植到工程微生物中,实现了青蒿素前体的生物合成。项目的成功正是得益于青蒿素生物合成途径的鉴定。

江寅迪表示,能够以合成生物学方法生产的不仅仅只有草药,他也正在考虑做昆虫药和动物药等。


(来源:Luisa Rivera)

动物药是用动物制作成的药材,例如鹿茸、蟾酥、地龙、蜈蚣和穿山甲等。

蟾酥:

蟾酥是蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍的耳后腺和皮肤腺体的干燥分泌物,是中药材攻毒杀虫止痒药的一种。

“蟾酥是一种名贵的中药材,价格十分昂贵。一般是通过大量养殖蟾蜍的方式获取,避免不了资源的浪费。而通过研究蟾蜍是如何产生蟾酥中起主要作用的化学成分,再通过合成生物学的手段去生产,这样就可以减少蟾蜍的养殖。”

江寅迪还补充道,“只要找出明确的天然产物,同样的思路还可以扩展到更多的生物体系中。

-End-


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