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“老药”降低阿尔茨海默病风险35%-75%,《自然》子刊揭示疗法新策略

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▎药明康德内容团队编辑

阿尔茨海默病(AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病,它对患者、他们的家人,以及社会产生深远的影响。而且这一领域的药物开发进展缓慢,探索新药开发的创新策略刻不容缓。

近日在《自然》子刊Nature Aging上发表的一项研究中,美国Gladstone研究所(Gladstone Institutes)黄亚东教授团队发现,一种已经上市接近40年的“老药”在动物实验中能够缓解认知和学习缺陷。而且分析使用这一药物的真实世界患者数据显示,在65岁以上的老年人中,经常服用这种药的人群患上阿尔茨海默病的风险下降35%-75%。研究人员指出,这一研究结果揭示了一种药物开发的新策略。


针对像阿尔茨海默病这样的复杂疾病进行新药开发一直是一个耗时耗力的过程。为了更快将安全有效的疗法带给患者,Gladstone研究所在2017年启动了Gladstone转化促进中心(Gladstone Center for Translational Advancement),探索已经获得FDA批准的“老药”的新用途。

这一中心的首要目标是开发阿尔茨海默病疗法,由于其病因的复杂性,研究团队采取的策略并不针对特定信号通路,而是全面检测患者与健康人之间在基因表达上的差别,包括携带不同APOE等位基因的患者。APOE基因的不同形态是阿尔茨海默病发病最主要的遗传风险因子之一,携带两个APOE4等位基因的人群患病的风险和没有携带APOE4等位基因的人群相比,提高12-14倍!

研究人员发现患者中接近2000个基因的表达水平发生了变化,其中大约6%的基因在携带不同APOE3和APOE4等位基因组合的患者中有类似的变化。


▲在携带不同APOE3和APOE4等位基因组合的阿尔茨海默病患者中发现类似的基因表达变化(图片来源:参考资料[2])

然后,研究人员对包含超过1300种已经获批的药物进行了筛选,看一看哪些药物能够逆转这些基因表达的变化。筛选结果发现了名为布美他尼(bumetanide)的药物,它是一种利尿剂,在过去几十年中用于减少因为心力衰竭、肝脏或肾脏疾病造成的水肿。布美他尼可以调节细胞吸收钠离子和氯离子的能力,在调节身体的水平衡之外,它对大脑中神经细胞传递电信号也有重要作用。

在携带两个APOE4等位基因的阿尔茨海默病小鼠模型中,科学家们发现,布美他尼可以显著延缓阿尔茨海默病症状的产生。通常这些小鼠在15个月时(相当于人类60岁)出现学习和记忆缺陷,但是接受布美他尼治疗的动物却没有出现这些缺陷。

此外,在另一个小鼠模型中,布美他尼的治疗也减少了动物的海马回(大脑中记忆生成的关键区域之一)中淀粉样蛋白沉积的程度。


▲布美他尼的治疗(右)减少阿尔茨海默病小鼠模型中淀粉样蛋白的沉积水平(图片来源:参考资料[2])

传统的药物开发在动物研究之后,通常需要在人类临床试验中详细检测药物的安全性。然而布美他尼已经获得了FDA的批准,这让研究人员可以分析它在真实世界中的使用数据,观察它可能产生的疗效。

研究人员对加州大学旧金山分校(UCSF)和西奈山医疗系统(Mount Sinai Health System)的患者数据库进行了分析,发现了超过3700名使用布美他尼的65岁以上老年人。然后比较他们与具有类似年龄和健康状况,但是使用其它利尿剂的老年人的阿尔茨海默病发病几率。研究人员发现,服用布美他尼的患者患病的风险降低35%~75%。


▲服用布美他尼的老年人患上阿尔茨海默病的风险显著降低(图片来源:参考资料[3])

“这两个电子健康记录数据库并没有依据患者的APOE等位基因特征对患者进行分类,这意味着布美他尼可能造福携带两个APOE4等位基因以外的广泛患者。”这一研究的资深作者,Gladstone研究所的资深研究员黄亚东教授说。


▲黄亚东教授(图片来源:Gladstone研究所官网)

基于这些发现,黄亚东教授和他的同事正在计划与多个医疗中心合作,启动使用布美他尼治疗阿尔茨海默病患者的临床试验,最初将从携带APOE4等位基因的患者开始。研究人员同时警告,在临床试验确认药物的疗效之前,医生们不应该给患者使用布美他尼。

“我们的研究强调了‘老药新用’与精准疗法结合的威力,同时显示了利用已有实验和真实世界数据进行快速早期验证的用处,”黄教授说,“这可能是为阿尔茨海默病和其它复杂年龄相关疾病发现更好疗法的一种高度有效的策略。

题图来源:123RF

参考资料:

[1] Mouse experiments with a decades-old drug suggest a new approach to Alzheimer’s treatment. Retrieved October 11, 2021, from https://www.statnews.com/2021/10/11/mouse-experiments-with-old-drug-suggest-new-approach-to-alzheimers-treatment/

[2] Taubes et al., (2021). Experimental and real-world evidence supporting the computational repurposing of bumetanide for APOE4-related Alzheimer’s disease. Nature Aging, https://doi.org/10.1038/s43587-021-00122-7

[3] Can an Already Approved Drug Treat Alzheimer’s Disease? Retrieved October 11, 2021, from https://gladstone.org/news/can-already-approved-drug-treat-alzheimers-disease

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