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《自然》子刊:放疗“引爆”免疫反应!科学家发现,放疗能激活肺内分泌细胞,产生限制免疫抑制细胞的有益蛋白质丨科学大发现

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寻找免疫检查点抑制剂们的“神搭档”,可是最近几年癌症治疗的超级研究热点。从传统的放疗、化疗、手术,到各种靶向和免疫在研新药,形形色色的各种联合方案,已有很多取得了临床研究成功。

但对于这些联合治疗的成功,科学家和医生们多数时候还是只知其然,不知其所以然。配合免疫治疗的各种手段,到底是怎么发挥协同增效性的呢?


免疫联合治疗是发展大势所趋

近期康奈尔大学团队在《自然·癌症》(Nature Cancer)上的一项研究,就揭示了在非小细胞肺癌(NSCLC)中,放疗助力免疫治疗的机制之一:放疗能激活肺内特定类型的棒状细胞(Club Cells),释放有利于免疫治疗的一些蛋白质

这些蛋白质能够有效抑制髓系来源的免疫抑制细胞(MDSCs),从而减少肿瘤微环境中的促癌炎症、增强抗肿瘤免疫应答,显著改善PD-1抑制剂的疗效。分泌蛋白中的CC10还有望作为生物标志物,指导后续的相关临床研究[1]。

免疫+放疗的联合治疗模式,最早就是在不可切除局部晚期NSCLC的治疗中确立的,大名鼎鼎的PACIFIC研究采用同步放化疗+免疫巩固治疗方案,将患者的4年生存率提升到49.6%,完全改写了局晚NSCLC治疗的范式[2]。


PACIFIC研究的5年生存率预计不久就会公布

还有华人科学家提出,用更加精准的立体定向体部放疗(SABR)联合免疫治疗,进一步放大联合治疗的优势[3]。但如果不继续深挖相关的分子机制,那所谓的优势很可能只是理论设想,没法用来指导临床实践,比如选择适合治疗的患者。

本次康奈尔大学团队开展的研究,就尝试从机制层面解谜。研究者们首先对比了大分割放疗+PD-1抑制剂或PD-1抑制剂单药治疗NSCLC小鼠的疗效,发现最适剂量放疗时(4 Gy*3),联合组的无瘤生存率是单药组的4倍(40% vs. 10%)


PD-1抑制剂+4 GY放疗组的生存率相对最高(红线)

生存率最高的这组小鼠,肿瘤内浸润的CD8+ T细胞数量最多,也非常顺理成章。而放疗必须和PD-1抑制剂一起使用,才能通过增加浸润T细胞的数量,发挥持久的协同增效性,单独放疗并不能招募更多T细胞,也不会重激活耗竭T细胞。

但实验做到这里还远未结束,因为免疫治疗起效的机制链条非常漫长和复杂,还得继续顺藤摸瓜。研究者们分析了联合治疗前后的肺部基因表达变化,发现144个特异性表达上调的基因,大多来自呼吸道上皮细胞/棒状细胞群

其中棒状细胞被激活引发了研究者们的兴趣,这类细胞位于肺支气管,是一种有外分泌功能的气道内衬细胞,被激活后它的作用有多大呢?实验显示,棒状细胞被药物处理或基因敲除手段清除后,放疗就基本失去对免疫治疗的增效性了

新的问题接着就来了,棒状细胞为啥这么举足轻重?进一步分析显示,清除棒状细胞后,肿瘤微环境中分泌IL-1b、TNF等免疫抑制因子的MDSCs显著增多,提示棒状细胞可能压制了这些不利于免疫治疗的细胞


处理前后的免疫细胞占比变化,能发现MDSCs明显增多

研究者们选出了棒状细胞被放疗激活后,8种编码基因表达上调最明显的分泌蛋白,如结合珠蛋白(haptoglobin)、肺表面活性蛋白-A/B/D(SP-A/B/D)等,用这些蛋白组成“鸡尾酒疗法”,能够直接抑制MDSCs的JAK1/STAT3、MAPK通路,从而限制其免疫抑制功能。

此外研究者们还发现,在近期公布结果的一项临床II期研究中,以PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合放疗作新辅助治疗,有8例患者达到主要病理缓解(MPR),其中5例治疗后CC10水平升高,而未达到MPR的患者CC10都没有升高[4]。

这意味着CC10作为生物标志物,对免疫+放疗方案有一定的疗效预测价值,而编码CC10的基因Scgb1a1,正好就是被放疗激活的棒状细胞标志性的基因,这下从实验室研究到临床数据,整条逻辑线就全都串起来了。

如果后续研究能够证实棒状细胞分泌蛋白的免疫增效性,那将来的NSCLC治疗说不定都不用放疗出手,能够简化成免疫+分泌蛋白疗法。要是这个思路能用到其它癌症的治疗,尤其是肿瘤位置不适合放疗的患者身上,简直不要太棒

参考资料:

1.Ban Y, Markowitz G J, Zou Y, et al. Radiation-activated secretory proteins of Scgb1a1+ club cells increase the efficacy of immune checkpoint blockade in lung cancer[J]. Nature Cancer, 2021, 2(9): 919-931.

2.Faivre-Finn C, Vicente D, Kurata T, et al. Four-year survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC—an update from the PACIFIC trial[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(5): 860-867.

3.Bernstein M B, Krishnan S, Hodge J W, et al. Immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy (ISABR): a curative approach?[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(8): 516-524.

4.Altorki N K, McGraw T E, Borczuk A C, et al. Neoadjuvant durvalumab with or without stereotactic body radiotherapy in patients with early-stage non-small-cell lung cancer: a single-centre, randomised phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2021, 22(6): 824-835.


本文作者丨谭硕

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