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《自然》子刊:这个基因让力量和寿命不可兼得?科学家发现一个特殊基因,年轻时提升肌肉功能,但也会缩短寿命丨科学大发现

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如果要问人类对自己的小身板儿有啥期望,那不外乎是年轻的时候身强力壮,年纪大了少病少灾,最好再活得长一点。

可惜,有些基因,它就非得拧着来。

近日,约翰霍普金斯大学的科研团队发表在《自然通讯》上的一篇文章,提出了一个有意思的现象。研究者们发现,一个名为CaMKⅡ的基因,它的表达产物能增加年轻动物的肌肉功能并提高力量、耐力和体能,但是同时,它却会导致动物对年龄相关疾病的易感性升高,甚至提前“老死”[1]。

咋就不能两全呢!


这个CaMKⅡ大名叫做钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ,它是一种对活性氧(ROS)很敏感的蛋白激酶。活性氧的“恶名”咱们都听说过啦,活性氧会通过多种机制来破坏细胞成分,进而导致衰老相关的疾病,比如说CaMKⅡ就曾经被报道在心血管疾病、癌症和哮喘的相关组织中水平升高

有意思的是,研究者们曾经制造过一种不响应活性氧的CaMKⅡ变体,替换了小鼠原装的CaMKⅡ,此时小鼠就不会受到心律失常、缺血再灌注损伤、猝死、哮喘等与氧化应激有关的疾病的危害了

这么一看CaMKⅡ就一纯坏蛋啊,可从进化学的角度看,CaMKⅡ居然还很“受欢迎”,几乎所有的脊椎动物都拥有CaMKⅡ。为啥大自然没有淘汰掉它呢?


在进化上,CaMKⅡ出现得很早

显然,CaMKⅡ还有正面的作用。

研究者左看看右看看,发现CaMKⅡ虽然是脊椎动物人手一个,但无脊椎动物拥有的却寥寥无几。进化上脊椎动物的出现伴随着动物行为生态从滤食到捕食的重大转变,而这又与骨骼肌活动水平升高是分不开的,因此研究者想到,CaMKⅡ很可能与骨骼肌功能有关

研究者们修改了CaMKⅡ的一个残基,让它失去对活性氧的反应,并敲入小鼠中,就按照修改残基的名称,叫它们VV小鼠吧。

让VV小鼠和正常小鼠(MM小鼠)一起站上跑步机,正常小鼠明显跑得更远更快,平均能够跑远约150米,速度每分钟快5米

体检结果显示,正常小鼠和VV小鼠的体重、肌肉量和脂肪量没什么差别,代谢能力也基本一致,而与肌肉生长、运动恢复、改善血流量等有关基因只有在正常小鼠中被激活

这说明,CaMKⅡ是有助于增强骨骼肌功能的!


正常小鼠(红)跑得更快更远

但是进一步的分析也发现,小鼠肌肉组织中的CaMKⅡ活性增加了与炎症、糖尿病、心脏扩大、癫痫发作和肥胖相关的细胞通路的表达。显然,小鼠患上这些疾病的风险是有了。

研究者还在果蝇中进行了类似的实验。与小鼠不同的是,果蝇是没有能响应活性氧的CaMKⅡ的,所以研究者们敲进去的是原装版本的CaMKⅡ。

在运动能力测试中,拥有CaMKⅡ的果蝇爬玻璃柱的速度更快,显然CaMKⅡ提升了果蝇的运动能力。使用含抗氧化剂(NAC)的食物喂养果蝇,就能消除二者之间的差异。同时,拥有CaMKⅡ的果蝇心脏收缩更有力,舒张更快。

但是,尽管CaMKⅡ果蝇“身强力壮”,但是它们却衰老得更快,死亡比正常果蝇更早


有了CaMKⅡ的果蝇(红)死得更早

该研究的通讯作者提到,“进化的一个主要作用是提高物种的生存能力,包括寻找更多的食物的能力和产生更多后代的能力,对这两种需求来说,延长物种的寿命并不是必要的。事实上,令物种更容易生存的一些适应性改变,也会导致衰老和年龄相关的疾病。”

研究者认为,CaMKⅡ或许没错,只是随着生命的衰老,氧化应激水平也在不断提高,当活性氧超过最佳生理水平,CaMKⅡ就有可能为机体带来危害。针对这一点,或许可以开发出有临床潜力的治疗方案。

参考资料:

[1] https://www.nature.com/articles/s41467-021-23549-3#Sec7

[2] https://www.sciencedaily.com/releases/2021/08/210804210133.htm


本文作者 | 代丝雨

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