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科学家们揭示冠状病毒感染细胞的全过程及Delta毒株传染性增强原因

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在新冠肺炎爆发后,科学家们就开始精细研究新冠病毒(SARS-CoV-2)是如何感染细胞的,揭示SARS-CoV-2的感染过程,对于开发有效的预防和治疗SARS-CoV-2感染疫苗和药物具有重要指导作用。基于十几年的冠状病毒的研究基础,科学家们通过详尽记录SARS-CoV-2侵染细胞的过程,发现了SARS-CoV-2适应并感染人体细胞的关键改变。同时,科学家们还揭示了SARS-CoV-2在离开细胞后能感染更多细胞所执行的关键处理步骤。这些‍处理步骤导致了SARS-CoV-2传播能力和感染能力增强,致使SARS-CoV-2夺去了数百万人的生命。


与细胞受体的结合


很多病毒的外蛋白上都含有聚糖,这些聚糖像披了羊皮的狼一样,可协助病毒逃脱机体免疫系统的识别和攻击。SARS-CoV-2的突刺蛋白包裹着聚糖,在受体结合区(RBD),两个聚糖像自行车的撑脚架一样将RBD托举起来。在电脑模型中,Amaro研究发现,突变聚糖能够导致RBD的坍塌。2020年6月,McLellan’s的研究团队和他的合作者通过试验验证,通过突变聚糖,能够减少SARS-CoV-2的突刺蛋白与人细胞上的受体结合。每个SARS-CoV-2病毒颗粒外表面都布满了24-40个的突刺蛋白。这些三点铰链连接易弯曲摇摆旋转的突刺蛋白,使SARS-CoV-2更容易识别细胞表面并多位点结合到人细胞上。SARS-CoV-2的RBD主要识别结合细胞上的ACE2受体,这些受体主要存在于人的喉咙和肺部的细胞上。与SARS-CoV相比,SARS-CoV-2的与ACE2受体结合的能力强2-4倍,主要是几个RBD上的改变强化了病毒的结合能力。


在Alpha突变株中,存在10个突刺蛋白序列的突变,这些改变导致病毒的RBD更可能保持上位,使病毒更容易和细胞上的ACE2受体结合。在Delta突变株中,存在多个突变在SARS-CoV-2突刺蛋白的S1亚基中,其中有三个突变在病毒的RBD上,提高了RBD与ACE2结合并逃避免疫系统攻击的能力。


在病毒突刺蛋白与细胞ACE2受体结合后,与SARS-CoV通过依赖细胞表面的组织蛋白酶L借助脂质包围的内涵体途径进入细胞不同(该途径容易被抗病毒蛋白识别),SARS-CoV-2是通过细胞表面的TMPRSS2酶切割突刺蛋白的S2亚基位点,暴露出能够将自己快速嵌入至附近膜中的疏水氨基酸。


之后,延伸的SARS-CoV-2突刺蛋白像拉链一样拉拢病毒和细胞,迫使病毒和细胞的膜融合。SARS-CoV-2的这种侵入方式,不但快而且还避免了形成易被抗病毒蛋白识别的内涵体。这种侵入方式也解释了抗疟疾药物氯喹为何在SARS-CoV-2感染的临床治疗中无效的原因。这一研究发现也指明了开发TMPRSS2抑制剂是有前景的SARS-CoV-2治疗药物。在日本已经授权用于治疗胰腺炎的TMPRSS2抑制剂卡莫他特甲磺酸盐,已证实能够抑制病毒进入肺细胞,但在最初的新冠肺炎临床治疗中该药物没有起到改善病人的效果。


侵入细胞

在SARS-CoV-2的RNA基因组进入细胞后,首先合成的病毒非结构蛋白(Nsp1),该蛋白能够系统地阻断没有病毒标记的细胞mRNAs的转录。Nsp1还可以封闭核糖体的mRNA进入通道和堵塞细胞核的mRNA出口,致使细胞的总蛋白减少70%表达。最后,该过程通过减少细胞蛋白的表达,导致无法合成并释放免疫系统预警信号蛋白-干扰素,从而抑制了细胞的预警系统。研究人员已证实,与SARS-CoV和呼吸道合胞体病毒相比,SARS-CoV-2能够显著降低干扰素的表达水平。今年6月,研究人员也报道了Alpha突变株能够降低干扰素的表达。


病毒在掌控了宿主细胞的蛋白表达后,就开始将细胞的内部和外部按照其所需进行改造。首先病毒会将新合成的突刺蛋白运输至细胞表面,并使其伸出宿主细胞膜。激活细胞的钙离子通道,排出脂质层至细胞表面,致使感染的细胞能够融合邻近表达ACE2受体的细胞融合在一起,成细胞核多达20个的大量单个呼吸细胞。在细胞内部,SARS-CoV-2改变长而薄的细胞内质网的结构为双层膜的球状结构。这些双层膜的囊泡(DMVs)很可能为病毒RNA的复制和表达提供了一个安全的环境,避免了先天免疫器的侦别。


病毒颗粒的释放


在SARS-CoV-2病毒合成了新的病毒颗粒后,通过借助细胞的高尔基复合体合成脂质膜后将病毒运输至细胞膜外。相比与其它冠状病毒的突刺蛋白的S1和S2亚基的连接处只有单个精氨酸残基,SARS-CoV-2的有五个氨基酸残基(脯氨酸、精氨酸、精氨酸、丙氨酸和精氨酸)序列。在2020年5月,有科学家发现,SARS-CoV-2的该位点可以被宿主细胞内的弗林蛋白酶识别并剪切,并且这种剪切对于病毒有效进入人肺细胞至关重要。同时,研究人员还发现Alpha和Delta突变株中,SARS-CoV-2弗林蛋白酶识别位点发生了突变。在Alpha突变株中,识别位点的第一个氨基酸残基变为了组氨酸残基,而Delta突变株的变为了精氨酸残基,这两个突变都使识别位点氨基酸序列的酸性降低,使弗林蛋白酶更容易识别和剪切。科学家们推测这一改变也可能使病毒更容易传播。



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