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意义非凡! 范祖森/田勇等发现肝细胞癌的新的潜在治疗靶点

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由于其高复发率和异质性,肝细胞癌(HCC)是世界上最难治疗的肿瘤之一。肝癌起始细胞也称为癌症干细胞 (CSC),在对典型疗法的抵抗力和高肿瘤起始潜力方面发挥着关键作用。然而,新型环状RNA(circRNA)circIPO11在维持肝癌起始细胞中的作用仍然难以捉摸。

2021年10月14日,中国科学院生物物理研究所范祖森,田勇及Wang Yanying共同通讯在Molecular Cancer (IF=27.40)在线发表题为“Circular RNA circIPO11 drives self-renewal of liver cancer initiating cells via Hedgehog signaling”的研究论文,该研究通过 circRNA 阵列从 3 个原发性 HCC 样本中鉴定出在人和小鼠中高度保守的 circRNA。该研究发现CircIPO11 在 HCC 肿瘤组织和肝 CSC 中高表达。CircIPO11 是肝脏 CSC 自我更新维持以启动 HCC 发展所必需的。从机制上讲,circIPO11 将 TOP1 募集到 GLI1 启动子以触发其转录,从而激活 Hedgehog 信号传导。此外,GLI1 在 HCC 肿瘤组织和肝 CSC 中也高表达,TOP1 表达水平与 HCC 患者的转移、复发和生存呈正相关。此外,小鼠中的 circIPO11 敲除抑制了化学诱导的肝癌发展的进程。

总之,该研究结果表明,circIPO11 通过激活 Hedgehog 信号通路驱动肝脏 CSCs 的自我更新并促进 HCC 的传播。针对 circIPO11 的反义寡核苷酸 (ASO) 与 TOP1 抑制剂喜树碱 (CPT) 结合发挥协同抗肿瘤作用。因此,circIPO11和Hedgehog信号通路可能为HCC患者的治疗提供新的潜在靶点。


肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌的主要类型,是全球癌症相关死亡的第二大原因。由于其发病率和死亡率不断增加,肝癌已成为一个日益严重的全球卫生保健问题。肝癌的有效治疗方法是有限的,传统的手术切除、放疗和化疗容易出现疾病复发,预后较差。新的治疗方法来自对 HCC 肿瘤发生的更好理解。HCC 的两个主要生物学特征是高复发率和异质性。

研究表明,一组称为癌症起始细胞或癌症干细胞 (CSC) 的干/祖细胞可以促成组织层次结构并导致异质性。与大块肿瘤细胞不同,这些 CSC 显示出自我更新、分化和形成新肿瘤的能力,从而导致对传统治疗的抵抗和 HCC 的高复发率。最近,已经鉴定出大量细胞表面标志物来分离肝CSCs,如CD13、CD133、CD90和EpCAM等。然而,维持肝 CSC 自我更新的机制仍然难以捉摸。

CSC 与胚胎或成体组织干细胞相似,因为它们依赖高度保守的干性信号通路的激活来维持其自我更新和再生。越来越多的证据表明,干性信号通路的改变,包括 Hedgehog (Hh)、Wnt 和 Notch 信号通路,可以促进肿瘤的发生和进展。值得注意的是,干细胞中这些通路的异常激活可能会引起不受控制的细胞增殖和异常分化,从而导致肿瘤发生。此外,它们的再激活可以诱导肿瘤重编程,导致 CSC 表型的出现。这些干性通路也有助于肝癌的发生和复发 。

使用两种表面标志物 CD13 和 CD133 从 HCC 细胞中分离出一个罕见的亚群,并将 CD13+CD133+ 细胞定义为肝脏 CSC,CD13-CD133- 细胞定义为肺 CSC。此外,几种长链非编码 RNA (lncRNA) 可以通过 Wnt 和 BMP 信号传导调节肝 CSCs 的自我更新。

环状 RNA (circRNA) 是一类单链共价闭合 RNA,通过源自前体 mRNA (pre-mRNA) 的反向剪接产生。作为一类新的非编码 RNA,一些 circRNA 在物种间高度保守,具有细胞特异性和组织特异性特征。最近的研究表明,一些在大脑中积累的特定 circRNA 从人类到果蝇都是保守的。由于 RNaseR 难以降解且与线性 RNA 相比缺乏聚腺苷酸化 (poly A) 尾部,因此在通常富含 poly(A) + RNA 的下一代 RNA 测序 (RNA-seq) 分析中很少检测到 circRNA。到目前为止,大多数表征良好的 circRNA 已被鉴定并建立了数据库。

circRNA 在广泛的生物过程中的功能已通过多种机制阐明。新兴研究表明,一些 circRNA 与神经精神疾病、先天免疫反应、造血和细胞增殖有关 。有趣的是,circ-CDYL,特别是在 HCC 早期上调,可用作肝癌早期监测的潜在生物标志物。然而,circRNAs是否参与肝脏CSC自我更新的调节在很大程度上是未知的。circRNA 调节基因表达的能力使它们成为潜在的药物靶点。通过反义寡核苷酸 (ASO) 靶向 circLONP2 对结直肠癌显示出优异的治疗效果 。然而,circRNAs是否可以作为肝癌的候选药物仍然值得探索。

DNA拓扑异构酶通过引入瞬时 DNA 断裂来松弛超螺旋 DNA,在染色质动力学、转录、复制、DNA 损伤修复和基因组稳定性中发挥重要作用。例如,拓扑异构酶 1 (TOP1) 与 DNA 底物结合形成 TOP1 切割复合物 (TOP1cc),这会导致瞬时 DNA 切口松弛超螺旋 DNA。喜树碱 (CPT) 及其衍生物通过在酶-DNA 界面结合导致 TOP1cc 重新连接的阻断来抑制 TOP1 。先前的研究表明,拓扑异构酶的抑制可以增加 HCC 细胞的化学敏感性。然而,拓扑异构酶如何在肝脏 CSC 中发挥作用仍不清楚。

在这里,该研究鉴定了一个在肿瘤组织和肝脏 CSC 中高度表达的保守 circRNA circIPO11(源自 IPO11 基因转录本,circbase 符号 hsa_circ_0007915)。CircIPO11 与 TOP1 结合以启动 GLI1 转录并激活 Hh 信号以维持肝 CSC 的自我更新。此外,针对 circIPO11 的 ASO 和 TOP1 抑制剂 CPT 的联合给药对 HCC 肿瘤具有有效的治疗作用。

参考消息:

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01435-2

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