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《自然》:用魔法打败魔法!科学家发现大多数新生肿瘤会自然消亡,原因竟是生存能力竞争不过突变后的正常细胞 | 科学大发现

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我们常说癌症是一种基因病。癌细胞始于基因突变,就说基因突变是癌症发生的最大幕后推手也不为过。

然而水能载舟亦能覆舟,或许大家都以为对抗癌症主要靠免疫,然而本周《自然》杂志发表的一项研究显示,癌细胞,正是死于竞争不过出现了突变的正常细胞!

来自英国的科学家们发现,其实食道中形成的大多数新生肿瘤会自然消亡,而且并非由于免疫细胞的参与,反而是因为在生存能力上无法与邻近的突变正常上皮细胞相比[1]。

这真的可以说是,用魔法打败魔法了!


其实呢,很多致癌基因突变在表型正常的人类上皮中都是非常常见的,甚至有些突变在正常组织中比癌组织中还多。这就不由得人不怀疑,这些看似促癌的基因,在正常组织中反而可能具有抗癌的功效。

研究者们选择在小鼠自发性食管癌模型中进行实验。他们在小鼠的饮用水中添加了二乙基亚硝胺(DEN),DEN是一种存在于香烟烟雾中的诱变剂,能够诱导小鼠食管上皮发生多种突变。(所以不要再抽烟了!)

研究者从DEN给药10天后开始观察小鼠食管上皮,并持续检测直到1年后。令人惊讶的是,在第10天,研究者们就在食管中检测到了数百个“微肿瘤”,大小只有30μm,含有约20个细胞,并且表现出一定的组织异常。这些微肿瘤中,约有35%表现出了一定的新血管生成的迹象。

然而,在接下来的几个月中,肿瘤数量迅速减少,最终表现出显著的转化特征。也就是说,大多数的新生肿瘤在形成之后很快就消失了


第10天食道中出现了大量的微肿瘤,但在随后逐渐消失

那么最终成为大魔王的,和那些早早消失的肿瘤,到底有什么区别呢?

研究者们对10天和1年两个时间点的病变组织进行了深度外显子组测序(236x),在141个肿瘤中鉴定到了192个与上皮癌发生有关的突变,但是无论突变类型还是突变谱都差别不大

至于具体的突变基因,第10天的癌组织中,Notch1和Trp53明显更多,1年后的癌组织中Atp2a2、Notch1、Notch2、Chuk和Adam10更有优势。尤其是Atp2a2和Notch1,这两种突变主导了肿瘤的发展。

由此可以发现,新生肿瘤和那些长久存在的肿瘤在基因上还是存在一定不同的,这或许就是它们能否生存的关键。


不同时间点的癌组织中优势突变有区别

研究者们尝试分析了新生肿瘤消失的原因。

在新生肿瘤中没有发现凋亡相关蛋白标记,而且正常组织和癌细胞的分裂速率也是一样的,这说明新生肿瘤消失并非是因为生长速度跟不上或者死得太快

那么免疫呢?虽然研究者们也偶然观察到了免疫细胞与新生肿瘤存在“亲密接触”,但是免疫细胞的密度和分布模式与周围的正常组织并没有区别;而且在缺乏抗肿瘤免疫的特殊小鼠中,肿瘤形成和消失的速率也与正常无异

显然免疫并不像我们认为的那样,并不参与早期肿瘤的清除。

感觉卡关了啊。

这里让我们先暂时换换思路,来了解一下食管上皮的动态吧。

食管上皮由连续分裂的单个基底层祖细胞组成,祖细胞分裂产生祖细胞和分化的子细胞,子细胞离开基底层迁移至组织表面。祖细胞和分化细胞一般以相等的概率产生,但是有些突变可能会增加祖细胞产生的可能性,这样的突变细胞就会具有更强的竞争力,会“消灭”邻近的弱势细胞


咦,既然上皮组织中细胞们的生存竞争如此激烈,那么会不会存在那种,癌细胞打不过正常细胞被干掉的情况呢?

研究者们对第10天肿瘤附近的正常上皮组织进行了深度外显子组测序(220x),居然同样检测到了大量的突变,而且突变类型和突变谱与癌细胞非常相似,Notch1、Trp53、Fat1最多,尤其是Notch1最为常见,在24-44%的正常细胞中都存在。

后续的持续对比分析显示,Notch1突变在正常组织中更多,而Atp2a2突变在肿瘤中更普遍,这种差异随着时间的进展越来越显著。显然,突变让一些正常细胞比癌细胞还“能打”。


虽然目前还不确定这种竞争机制是否也同样存在于人类中,但是Notch1突变同样是人类正常食管上皮中常见的突变,与小鼠体内相似的微肿瘤也能够在健康人的食道中找到,说明人体也具有类似的机制是很有可能的。

至于其他上皮组织,例如皮肤、子宫内膜、肺、结肠等中是否也成立,就还需要后续的研究了。

今天这项研究可让奇点糕大呼神奇,突变是癌症的潜在起源,但也能通过消除微肿瘤来抑制癌症的发生,生命的确是太神奇啦。

参考资料:

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-021-03965-7#Abs1


本文作者 | 代丝雨

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