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112万新生儿数据研究发现:这类孕妈生出的宝宝心脏缺陷高出66%!

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为了应对人口老龄化,2021年6月,我国正式推行「三孩」生育政策,该政策一出,瞬间在网络上引起了广泛的讨论,不管舆论风向如何,积极响应国家政策的人群肯定不在少数。

在提高生育率的同时,优生优育也是大家关注的问题,大家都希望能够生下健康的宝宝,但是宝宝的健康和母亲的健康是息息相关的,怀孕期间,母亲的一些疾病也许会对胎儿的发育造成影响,比如,糖尿病。


我国是世界上糖尿病发病率增长最快的国家之一,最新的调查数据显示,我国糖尿病的发病率已经由20世纪80年代的不足1%急剧上升至9%~12%,而且其中相当大的一部分人并没有得到诊断。

鉴于我国庞大的人口基数,这意味着我国超过1亿人患有糖尿病,这将给我国的卫生保健系统带来极为沉重的负担。


图1 |我国糖尿病发病率

「三孩」时代,警惕孕期糖尿病

那么当糖尿病遇上怀孕,会发生什么?

事实上,糖尿病孕妇也可进一步划分为两种情况,一种是该孕妇在怀孕之前已确诊糖尿病,即「糖尿病合并妊娠」,分娩后,糖尿病的症状仍然存在。

另一种则是「妊娠期糖尿病」,是指在妊娠期首次发现或发生糖耐量(糖耐量即葡萄糖耐量,是指机体对血糖浓度的调节能力)异常,多会在分娩后恢复正常。

流行病学调查显示,妊娠期糖尿病在孕妇中的全球发病率为2.4%~22.3%,在我国的发病率为5.1%~33.3%。糖尿病孕妇中,80%的情况属于后者。

妊娠期糖尿病的发病机制目前尚未完全研究清楚,大致与遗传、环境及生活方式等因素有关。

一项研究统计了自1994年到2011年出生的112万新生儿数据,其中4673名(0.42%)婴儿的母亲在妊娠前即患有糖尿病,他们的非心脏性出生缺陷风险比健康母亲生出的婴儿高66%,而无论是妊娠期糖尿病还是糖尿病合并妊娠均导致了后代冠心病风险的上升。

此外,孕期糖尿病还会增加胎儿自然流产和先天性畸形的发生率,例如神经管缺陷。

Science研究揭示糖尿病导致出生缺陷机制

神经管缺陷(Neural tube defects, NTDs)是一种严重的出生缺陷,每1000例妊娠中发生0.5~2例,由胚胎时期神经管发育过程中的闭合异常引起,造成脑和脊柱的畸形,最常见的是脑的缺失和脊柱裂。摄入足够的叶酸可以预防70%的NTDs,但NTDs仍然并不罕见,全球每年约有30万~40万病例,造成88000人死亡。

母亲患有糖尿病是造成胎儿NTDs的主要非遗传因素,而且呈上升趋势,但其中的机制尚未被完全阐明。

近日,来自美国马里兰大学的研究者在Science Advances上发表了他们的研究工作,题为Maternal diabetes induces senescence and neural tube defects sensitive to the senomorphic rapamycin,对糖尿病引起NTDs的具体机制进行了探究。


图2|DOI: 10.1126/sciadv.abf5089

他们以小鼠模型作为研究对象,发现糖尿病雌幼鼠的神经管组织含有早衰的标记物,而健康雌鼠孕育的幼鼠则并未发现这些标记物,而且含有早衰标记物的细胞会分泌IL-6(白介素-6)、成纤维细胞生长因子等细胞因子,并且诱导邻近正常细胞的凋亡。这表明母体患有糖尿病会引起胎儿发育中的神经上皮细胞早衰。


图3|糖尿病引发幼鼠神经上皮细胞早衰

FoxO3a是发育性衰老过程中的关键酶,那么它和糖尿病引发的神经上皮早衰是否有关呢?研究人员在敲除FoxO3a基因的小鼠中发现糖尿病诱导的早衰过程减弱了,证明了该基因在这一过程中的重要作用,进一步研究发现,FoxO3a通过上调微小RNA miR-200的表达而发挥作用。

雷帕霉素是一种mTOR抑制剂,先前的研究表明,雷帕霉素具有抗衰老作用,为了研究雷帕霉素是否能够抑制糖尿病所致的发育中的神经上皮早衰,研究者对孕期糖尿病小鼠和非糖尿病小鼠腹腔注射了雷帕霉素,每日剂量为2mg/kg。

结果表明,用雷帕霉素处理能够显著降低糖尿病小鼠胚胎发生NTDs的几率。雷帕霉素不仅可以减少糖尿病导致的细胞衰老信号,还能恢复神经上皮细胞的增殖标志,减少神经上皮细胞的凋亡。


图4|雷帕霉素缓解NTDs

但作者同样表示,雷帕霉素影响了太多其他的细胞进程,所以可能对发育中的胎儿具有毒性,所以并不能作为一种可行的治疗方法来防止人类婴儿的神经管缺陷。

接下来,该研究团队还将研究糖尿病母亲所生胎儿的心脏和肾脏的出生缺陷,探讨它们是否也由同样的衰老机制引起,如果是的话,这就意味着可以开发一种专业化的治疗方法以预防这一系列的出生缺陷。

加强护理,减轻孕期糖尿病危害

现有证据表明,加强对糖尿病合并妊娠患者的护理可以显著降低胎儿有重大先天性异常和新生儿死亡的风险。相应的护理措施包括:

* 加强血糖控制:怀孕期间和怀孕前三个月的血糖控制不良与较高的先天性异常发生率有明显关联,因此应当提倡孕妇拥有健康的生活方式,加强对孕妇的教育,提倡孕妇自行进行规律的血糖监测,并使用胰岛素控制血糖。

* 服用叶酸4mg/天可以预防高达70%的NTDs,而补充叶酸400μg/天可以降低36%的风险,然而每天服用超过1mg叶酸可能会掩盖维生素B12缺乏引起的临床症状,因此正常人群推荐的叶酸补充量为每天400μg。

* 糖尿病并发症筛查及管理:建议在怀孕前、妊娠期和分娩后均进行糖尿病并发症的筛查,包括视网膜病变、肾病和神经病变等。

* 停止服用可能有害的药物。

参考文献

1、 Ma, R.C.W. Epidemiology of diabetes and diabetic complications in China. Diabetologia 61, 1249–1260 (2018). 2、 韦嘉洁,沈子晨,曹卫平.妊娠期糖尿病危险因素的研究进展[J].江苏医药,2021,47(08):842-844+848.3、 Cheng Xu et al, Maternal diabetes induces senescence and neural tube defects sensitive to the senomorphic rapamycin, Science Advances (2021).4、 Schaefer-Graf, U., Napoli, A., Nolan, C.J. et al. Diabetes in pregnancy: a new decade of challenges ahead. Diabetologia 61, 1012–1021 (2018).5、 Øyen N, Diaz LJ, Leirgul E, et al. Prepregnancy Diabetes and Offspring Risk of Congenital Heart Disease: A Nationwide Cohort Study. Circulation. 2016;133(23):2243-2253.

来源|临床前线

作者|殷其雷

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