APLAR 2021：新的ERA标准可用于常规临床实践。
第23届亚太风湿病学会联盟（APLAR）年会于2021年8月28日-31日在日本京都举行，会议提供了交流前沿科学和临床信息的论坛，为与会者提供了世界一流的研究、科学和医学内容。
其中，APLAR主席Debashish Danda教授分享了早期类风湿关节炎（ERA）研究进展，内容包括什么是ERA、ERA的发病时间、为什么ERA的早期诊断比较重要、ERA如何早期诊断、ERA的相关分类标准等进展，旨在呼吁对ERA的重视和警惕。本文整理此专题的精彩内容，以飨读者。
RA发展，有这6个阶段
现有数据表明，目前治疗类风湿关节炎（RA）的策略应侧重于早期识别和诊断，然后是早期开始改善病情抗风湿药物（DMARDs）治疗。 理想情况下，在症状出现后不到3-6个月，ERA开始治疗，可以提高实现疾病缓解的成功率、减少关节损伤和残疾 [1] 。
APLAR主席D.Danda教授演讲中
ERA定义：病程 少于5年，到1990年代初，相关标准已减少到24个月或更短——更加重视前12个月的病程。
VeryEarly RA（极早期类风湿关节炎）的定义：症状少于12周的疾病。
RA发展的六个阶段：
A．遗传易感性
B．环境因素触发
C．系统性自身免疫
D．无临床关节炎症状
E．未分化关节炎
F．RA
图1：RA发展前阶段模型[1]
在RA发展模型中，疾病可能始于遗传风险和暴露于环境风险因素（第1阶段），从而引发无症状炎症和自身免疫（第2阶段）。随着时间的推移，自身免疫会发展为有症状的炎症性关节炎（第3阶段），并可能进一步发展为可分类的RA（第4阶段）。这些阶段之间的过渡机制尚不清楚，但可能涉及宿主和环境因素之间的复杂关系，这些关系可能因阶段而异。可以在疾病发展的这条路径上的几个点上实施预防疾病的进展[1]。
如何早期诊断类风湿关节炎?
Henk Visser等[2]开发了一个临床模型，用于在首次就诊时预测3种形式的关节炎结果：自限性、持续性非侵蚀性和持续性侵蚀性关节炎。对524名持续的、新转诊的早期关节炎患者进行了标准化的诊断评估。在第一次就诊时从患者的病史、体格检查、血液和影像学检查中获得的潜在诊断决定因素输入逻辑回归分析。在2年的随访中记录关节炎结果。
结果发现，开发的预测模型由7个变量组成：首次就诊时的症状持续时间、晨僵＞1小时、＞3个关节的关节炎、跖趾关节的双侧压迫性疼痛、类风湿因子（RF）阳性、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）阳性以及存在侵蚀（手/脚）。将该模型应用于个体患者产生了3个临床相关的预测值：一个用于自限性关节炎，一个用于持续性非糜烂性关节炎，一个用于持续性糜烂性关节炎。
模型1是通过将所有诊断变量（基因分型除外）输入逻辑回归模型而开发的。根据临床实践的分阶段诊断评估，该模型分2个步骤开发。该模型由7个标准组成。
模型2由8个标准组成：模型1的7个标准和DQRA纯合性标准。
模型3是通过仅将没有观察者间变异性或变异性最小的变量纳入逻辑连续率模型而获得的，包括标准性别（OR 1.63）、IgM-RF阳性（OR 2.91）、抗CCP（OR 5.0）、对手和/或脚（OR 3.93）和DQRA纯合子（OR 2.14）的X光片。除了侵蚀性标准外，所有标准在与持续性关节炎的相关性和与持续性侵蚀性关节炎的相关性方面具有相似的OR。
MRI对早期炎性关节炎的诊断重要性
对未经治疗的早期炎性关节炎（IA）手和手腕的双侧评估：超声和磁共振成像进行比较，发现当考虑总关节和肌腱计数时， 磁共振成像（ MRI）是比全超声（US）更好的RA预测指标，在早期关节炎中，对滑膜炎的预测MRI优于US，MRI有更高的诊断能力[3]。
图2：MRI和US敏感性和特异性比较[3]
图3：US和MRI关节和肌腱计数用于识别RA的诊断性能的受试者工作曲线[3]
新ERA标准在类风湿人群中的初步验证
这是一项针对ERA的分类标准研究，研究对象是早期（症状持续时间＜1年）的IA患者。共纳入803例患者，到一年随访结束时，514例患者诊断为RA，251例诊断为其他风湿性疾病，38例诊断为未分化关节炎。ERA定义为存在3个或以上的标准：1）晨僵≥30分钟；2）3个或更多关节区域的关节炎；3）手关节炎；4）RF阳性；5）抗CCP抗体阳性[4]。
表1：ERA的分类标准
新ERA标准和1987年、
2010年ACR/EULAR标准的比较
研究招募了417名IA患者，到1年随访结束时，有399名患者（95.7%）确诊，18名（4.3%）患者仍为未分化关节炎。在确诊的患者中，202名（50.6%）患者被诊断为RA，197名（49.4%）患者被诊断为非RA。
综合评价，ERA标准的敏感性等于2010年ACR/EULAR标准（均为72.3%） ，但远高于1987年ACR标准（72.3%对39.1%，P＜0.001）；ERA标准的特异性与2010年ACR/EULAR标准相当（87.8%对83.2%），两者均略低于1987年ACR标准（87.8%对92.4%，P＜0.001）[5]。
2020年ERA标准国际多中心验证
一项国际多中心研究为了评估新提出的ERA标准与1987年ACR和2010年ACR/EULAR标准进行比较。共纳入了来自中国、瑞典和印度的606例病程≤2岁、年龄≥16岁且被诊断为RA或非RA的患者。记录临床和实验室参数。比较了这些队列中三个标准的敏感性、特异性、预测值、似然比（LR）和ROC曲线下面积（AUC）。用Kappa系数计算三个标准之间的一致性。
图4：总体人群中三个标准的接受者操作特征曲线，极早期关节炎患者中三个标准的受试者工作特征曲线
图5：病程小于3个月的极早期关节炎患者三个标准的敏感性、特异性、PPV、NPV符合ERA和非RA患者，三种不同分类标准的患者数量的维恩图
与2010年ACR/EULAR标准相比，ERA标准具有显著更高的特异性（83.7%对78.2%，p=0.02）并且敏感性相似（79.2%对78.5%，p=0.883）。与1987年的ACR标准相比，ERA标准具有更高的敏感性（79.2%对54.5%，p＜0.001）但特异性略低（83.7%对89.1%，p＜0.001），ERA标准的AUC（0.878）与2010年ACR/EULAR标准（0.849）相当并高于1987年ACR标准（0.791，p＜0.0001）。所以ERA标准在早期RA诊断中表现出更好的跨种族表现，并且在日常实践中更可行[6]。
验证ERA的早期干预对预后的影响
假设在亚临床关节炎症的CSA关节炎前阶段进行干预可有效防止关节炎变成慢性（“慢性化”）。目前的概念验证研究将检验这一假设，最终目标是减少RA的疾病负担[7]。
图6：TREAT EARLIER试验目标示意图
最后，Danda教授对以上ERA内容进行了总结，诊断ERA和VERA对改善结果很重要；MRI/USG是诊断ERA和VERA的辅助工具；新的ERA标准可用于常规实践。
参考文献：
[1]M Kristen Demoruelle et al.Treatment strategies in early rheumatoid arthritis and prevention of rheumatoid arthritis.CurrRheumatol Rep.2012 Oct;14(5):472-80.
[2]Demoruelle M K,Deane K D.Treatment Strategies in Early Rheumatoid Arthritis and Prevention of Rheumatoid Arthritis[J].Current Rheumatology Reports,2012,14(5):472-480
[3]NavalhoM,Resende C,Rodrigues A M,et al.Bilateral Evaluation of the Hand and Wrist in Untreated Early Inflammatory Arthritis:A Comparative Study of Ultrasonography and Magnetic Resonance Imaging[J].Journal of Rheumatology,2013,40(8):1282-92.
[4]Zhao J,Su Y,Li R,et al.Classification criteria of early rheumatoid arthritis and validation of its performance in a multi-centre cohort[J].Clinical&Experimental Rheumatology,2014,32(5):667-673.
[5]Ye Hua et al.Comparison of three classification criteria of rheumatoid arthritis in an inception early arthritis cohort[J].Clinical Rheumatology,2016,35(10):2397-2401.
[6]Ru Li et al.Validation of new classification criteria of rheumatoid arthritis in an international multicentre study.[J].Clinical and experimental rheumatology,2020;38(5):841-847.
[7]NiemantsverdrietE,Dakkak Y J,Burgers L E,et al.TREAT Early Arthralgia to Reverse or Limit Impending Exacerbation to Rheumatoid arthritis(TREAT EARLIER):a randomized,double-blind,placebo-controlled clinical trial protocol[J].Trials,2020,21(1).
本文来源：医学界风湿免疫频道
本文整理： 张琴
责任编辑：卡带
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