乙肝Toll样受体，作为靶向HBV调节剂，TLR激动剂开发潜力

最近几年，科学界强调先天免疫反应（包括Toll样受体（TLR））和慢性HBV感染之间联系的研究数量逐渐增多。在过去，对HBV与宿主先天免疫反应之间的相互作用，了解比较少。

乙肝Toll样受体，作为靶向HBV调节剂，TLR激动剂开发潜力

一、TLR激动剂作为HBV免疫调节剂潜力

TLRs，是用于检测病原体相关分子模式并调节促炎和抗炎细胞因子的诱导关键传感分子，从而形成适应性免疫。以往曾有研究指出，慢性乙肝患者以及其他模型（包括树鼩）中TLR反应受到抑制，这表明TLR反应与慢性HBV感染有关。

慢性HBV感染是一个全球健康问题，而TLR激动剂可以改善宿主对HBV感染的先天免疫反应，这些研究发现也突出了这些激动剂作为免疫调节剂以增强慢性乙肝治疗的潜力！在包含生物学、化学以及医学领域的基础研究、实验技术和理论研究等发表范围的International Journal of Molecular Sciences上，日本研究人员介绍了最近几年，该方向乙肝在研新药潜力和相关机理。

二、基于该药物靶点全球候选药物

研究人员认为，由于免疫反应在慢性HBV感染中受到抑制，促使免疫反应得到恢复，将有助于改善慢性HBV感染结果！而这些发现可以使用免疫调节剂来实现，比如TLR激动剂、检查点抑制剂和治疗性疫苗。主要关注使用TLR激动剂，作为免疫调节剂来增强慢性感染的免疫反应。

来自：International Journal of Molecular Sciences，TLR激动剂作为靶向HBV的几种免疫调节剂

一项研究表明，TLR7激动剂GS-9620（vesatolimod）+核苷（酸）类似物（NAs）一起通过增强T细胞和NK细胞反应，并降低NK细胞抑制能力，积极地增强免疫调节作用。然而，在随后与NAs和GS-9620的联合试验后，观察到乙肝表面抗原（HBsAg）水平没有显著变化。

最近一项研究表明，双 TLR7/8 (R848) 和 TLR2/7 (CL413) 激动剂在抑制HBV复制方向，要比单效TLR7 (CL264) 或 TLR9 (CpG-B) 激动剂更有效，后者突出了双作用TLR激动剂，在诱导广泛的细胞因子库方面的更高潜力！几项研究已经证明了TLR激动剂在动物模型中抑制HBV的能力。在此前一项研究中，GS-9620显示出通过增加黑猩猩慢性感染模型中的 IFN-α、其他细胞因子和趋化因子的产生来诱导免疫反应。

效

它降低了超过2个对数的病毒载量和50%的血清HBsAg 和 HBeAg水平，突出了TLR7激动剂在治疗慢性HBV感染中的有效性，并支持在人类CHB中进一步研究该候选药物！在另一项研究中，口服TLR7激动剂APR002+恩替卡韦（ETV）组合，可增强土拨鼠慢性感染模型（WHV）的 ISG表达并减少WHV cccDNA。另一种临床前候选药物为 AL-034，它是一种口服TLR7激动剂，在小鼠模型中，显示出抗HBV作用。

基于新型TLR7激动剂（命名为T7-EA）、明矾佐剂和重组HBsAg 蛋白组成的HBV治疗性疫苗评估表明，T7-EA诱导 h1型免疫反应，以及增加小鼠模型中T细胞反应和HBsAg 特异性 IgG2a 滴度。更早一项研究曾经报道，TLR8激动剂——ssRNA40，它可以选择性激活肝脏固有的先天免疫细胞，TLR8 激活后黏膜相关的不变性 T 细胞和 NK 细胞被鉴定为产生 IFN-γ 的细胞，这些研究进展，都突出了使用TLR8激动剂治疗乙肝的潜力。

GS-9688（selgantolimod）是一种口服TLR8激动剂，在HBV感染的原代人肝细胞中被发现是一种有效的抗HBV分子，其在土拨鼠模型中，减少了5个对数以上的病毒载量，并抑制了50%的土拨鼠肝炎表面抗原（WHsAg）。TLR9激动剂，也正在动物模型中积极评估中，一项较早研究报告了候选乙肝新药 AIC649、TLR9激动剂以独特的双相反应模式，减少WHV DNA和 WHsAg 的能力。

三、TLR激动剂在改善先天反应时表现出希望

小番健康结语：日本研究人员对TLR激动剂作为免疫调节剂以开发在研新药的潜力表示认可，并提及了当前多款基于该方向候选药物的早期动物模型研究数据。研究人员强调了乙肝病毒是一种狡猾的病毒，主要原因是其干扰先天免疫反应并建立持续感染的能力。

根据现有数据，假设慢性HBV感染会导致宿主先天免疫失调，包括抑制TLR反应和下游细胞因子。通过使用TLR激动剂，诱导宿主先天免疫反应可能有助于更好地了解宿主先天免疫反应，尤其是TLR与病毒分子之间的相互作用。

尽管，TLR激动剂在改善HBV感染期间的先天免疫反应方向，显示出有希望的结果，但仍需要进一步研究调节宿主免疫反应和恢复免疫力背后的相关机制。