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mRNA技术摘得2021年拉斯克奖,中国哪些公司也瞄准这一方向?

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▎药明康德内容团队报道

近日,被喻为“诺奖风向标”的2021拉斯克奖正式 ,摘得临床医学研究奖的是在mRNA技术上做出开拓性贡献的科学家Katalin Karikó与Drew Weissman。他们联合发现了基于mRNA修饰的创新治疗技术,这一突破不但让快速开发新冠疫苗成为可能,而且正在用于治疗和预防一系列其它疾病。

这是业界又一次肯定了mRNA领域的飞速进步。此前,《麻省理工科技评论》已将mRNA疫苗评选为2021年“全球十大突破性技术”之首。技术的进步推动着产业的发展。目前,赛诺菲(Sanofi)、辉瑞(Pfizer)、天境生物、君实生物等多家公司已纷纷加入研发行列,以开发基于mRNA技术的创新药物、疫苗。那么,mRNA技术究竟是什么?它在医学领域有哪些潜力?目前全球和中国有哪些公司正在研究这一技术?本文将带领读者一探究竟。


图片来源:123RF

“mRNA时代”开启

mRNA的中文翻译是信使RNA,它在细胞里扮演着“邮递员”的角色——能将基因里的遗传信息传递给蛋白质合成工厂,指导蛋白质的合成。然而,mRNA不如DNA和蛋白质稳定,很容易被降解。即便mRNA能被稳定提取并注射到动物体内,它也会引起一系列免疫反应,就像是身体在对抗病毒入侵一般。这些问题曾让mRNA在疗法开发上不被人看好。

2005年,宾夕法尼亚大学的Katalin Karikó教授与同事Drew Weissman教授一起做出了一个突破性的发现——mRNA之所以能引起免疫反应,其关键在于一种叫做尿嘧啶的核苷酸。如果将其核苷部分进行简单的修饰,产生“假尿嘧啶”,就能逃脱免疫系统的监控。正是基于这一发现,这两位科学家 获了2021年拉斯克奖临床医学研究奖。

自此,RNA疗法的大幕正式拉开。他们的发现也成为了后续mRNA技术的核心,不但让快速开发新冠疫苗成为可能,而且这项技术正在用于治疗和预防一系列其他疾病。


图片来源:The Lasker Foundation

到2010年,科学家们已经能够利用经过修饰的mRNA,把成人细胞变成了胚胎样干细胞。如果这项工具稳定可靠,也许科学家们能用mRNA来合成任意一种想要的蛋白,并对人体进行潜在的治疗。这项技术也为mRNA疗法铺开了广阔的应用前景。例如,在小鼠心脏部位直接注射编码VEGF的mRNA,能够修复心脏病留下的组织损伤。

除了规避免疫反应这一安全隐患外,近年来mRNA技术领域在科学层面还突破了许多技术层面的问题。比如,对于小分子药物来说,其药物用量经过了人体试验的反复确认,但多少mRNA才能产生合适水平的蛋白?研究人员利用机器学习的方法,探索不同mRNA序列对蛋白的产量能产生怎样的影响,并最终实现对蛋白产能进行量级上的调控

再比如在mRNA疫苗的开发中,由于mRNA会被体内的酶迅速降解,而且mRNA分子没法轻易穿过细胞膜进入细胞内部,这些障碍曾是mRNA技术开发的一大难点。为此,研究人员革新了脂质纳米颗粒(LNP)递送技术来保护mRNA,帮助它们进入人体细胞,并协助mRNA指导细胞生成病毒蛋白。


▲LNP携带的mRNA疫苗进入细胞,并且释放mRNA指导蛋白合成的示意图(图片来源:参考资料[4])

这些科学进展让行业对mRNA疗法寄予厚望。目前,mRNA技术已在新冠疫苗领域取得极大进展。mRNA疫苗的作用原理在于,这种遗传物质能够让人体中的细胞生成新冠病毒蛋白,从而激发免疫系统产生针对新冠病毒的免疫反应,以预防未来可能发生的感染。业界有评论称,mRNA技术将催生新一轮的药物和疗法革命。

药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO药明生基首席执行官张幼翔博士曾表示,几十年前,科学家们就设想能够基于mRNA开发出安全、有效的核酸疫苗。如今这一愿望照进现实,使用LNP递送mRNA疫苗在预防新冠方面已取得成功。随着mRNA技术和LNP递送技术的不断完善,这一创新治疗模式有望超越传染病疫苗,解决传统小分子和抗体疗法无法解决的问题,为癌症、罕见疾病、神经系统疾病等其它疾病类型提供更有效,更持久的治疗选择。

mRNA技术下一站:癌症疫苗?

新冠疫苗之外,癌症疫苗是mRNA另一个激动人心的研究方向。个体化癌症疫苗的开发是基于人体对癌症抗原的免疫反应。癌症患者的肿瘤细胞因为发生基因突变,在细胞中表达了在健康组织中不存在的新抗原。通过发现肿瘤中的新抗原,并将它们制备成疫苗注射到患者体内,就有望激发患者对肿瘤产生特异性免疫反应。目前,由Moderna公司、BioNTech公司及CureVac公司等开发的mRNA癌症疫苗,是该领域进展较快的产品。


图片来源:123RF

例如,Moderna公司开发的个体化癌症疫苗mRNA-4157,已在早期临床试验中获得积极结果。它与抗PD-1抗体Keytruda联用在治疗HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌患者中,达到50%的总缓解率(ORR)和9.8个月的中位无进展生存期(mPFS)。目前,mRNA-4157和Keytruda辅助治疗高危黑色素瘤的2期研究(KEYNOTE-942)正在美国多个中心进行中。

再比如,来自BioNTech公司与罗氏(Roche)合作开发的iNeST疫苗BNT122(RO7198457),在86%的局部晚期或转移性实体瘤患者中激发新抗原特异性T细胞反应。在接受至少一次肿瘤评估的26名患者中,1名携带肝转移瘤的胃癌患者获得确认完全缓解,有12名患者疾病稳定。目前,BNT122已经进入2期临床阶段,与Keytruda联用一线治疗晚期黑色素瘤患者。

此外,来自CureVac公司用于黑色素瘤等适应症的癌症疫苗CV8102、用于非小细胞肺癌适应症的癌症疫苗CV9202均已进入临床阶段。

mRNA疗法开发在中国

目前,除了复星医药引进BioNTech公司mRNA疫苗产品外,中国已有多家公司正在研发相关mRNA疗法。


图片来源:123RF

斯微生物:成立于2016年,正在打造其mRNA药物平台和产品管线,包括mRNA个体化癌症疫苗、mRNA传染病疫苗、蛋白缺陷类疾病mRNA药物和遗传病mRNA药物等。其中,该公司在研管线中的第一个产品SM-Neo-Vac-1,是一款针对晚期消化系统肿瘤患者的新抗原个体化mRNA疫苗。

厚存纳米:成立于2018年,专注于开发新型mRNA药物及纳米递送载体材料。该公司拥有LLLRNA和Genefrei纳米递送核心技术,并同时开发了靶向性递送纳米粒、选择性递送纳米粒、经典脂质体纳米粒这三套递送技术。目前,该公司已建立六条研发管线。

嘉晨西海:成立于2019年,是一家专注于自复制和常规mRNA新药和疫苗开发的创新药研发新锐。目前,嘉晨西海的管线涵盖肿瘤免疫治疗、传染病疫苗、罕见病和医学美容等。其中,肿瘤免疫和传染病疫苗项目正快速进入临床试验阶段。

蓝鹊生物:成立于2019年,专注于mRNA药物早期创新研究。目前,该公司已经开发了从mRNA合成、新靶标的早期发现到快速扩展的产品线的简单、一步式的mRNA药物开发平台,并在新陈代谢、肿瘤、疫苗、罕见病等领域建立研发管线。

深信生物:成立于2019年,主要基于mRNA技术及相关递送技术,从事预防性和治疗性新型疫苗及药物的开发。目前,该公司已建立LNP递送技术平台,并在传染病疫苗、罕见病、肿瘤治疗性疫苗、肿瘤免疫治疗增强剂等四大方向构建了研发管线。

艾博生物:成立于2019年,致力于开发创新mRNA药物和传染病疫苗。目前,艾博生物已在肿瘤免疫、传染病防治、各种由于蛋白表达或功能缺失引起的疾病、通用型及个性化肿瘤疫苗等领域建立丰富的产品管线。其中,艾博生物参与研发的新冠mRNA疫苗已在中国进入3期临床试验阶段。

丽凡达生物:成立于2019年,致力于推动中国mRNA传染病疫苗及mRNA产品的研究和产业化。该公司拥有自主mRNA生产和药物递送平台,主要聚焦传染病疫苗、肿瘤、肝脏疾病、罕见病等创新型生物药的开发。2021年3月,丽凡达生物研制的mRNA新冠疫苗已在中国获批临床。

近邻生物:成立于2020年,专注于mRNA药物的研发,研究领域涵盖传染性疾病、肿瘤和蛋白质增强等。该公司针对mRNA递送问题,设计了具有“协同”作用⽤的新型复合脂质纳米粒载体,从而强化了脂质体mRNA药物的临床安全性特征。

除此之外,中国还有多家公司正在研发mRNA疗法。限于篇幅有限,本文不再一一介绍。总体而言,这些公司大部分是近几年成立的新锐,管线上的在研产品也大多处于早期开发阶段

吸引包括中国在内的全球生物医药公司相继投身这一领域的,正是mRNA在医学领域的潜在价值。利用其指导蛋白合成的特殊能力,有望开发出全新的医学平台和产品。 不过作为一种 新兴技术 ,使用mRNA作为疗法/疫苗仍然面临诸多挑战。未来这项技术能否为人类带来更多突破性的成果,我们拭目以待。

免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

参考资料:

[1] Lasker Foundation. Retrieved September 24, 2021, from https://laskerfoundation.org/.

[2]杨红,郑晓珂主编,生物化学,中国医药科技出版社,2016.01,第301页

[3] Can mRNA disrupt the drug industry? Retrieved September 4, 2018, from https://cen.acs.org/business/start-ups/mRNA-disrupt-drug-industry/96/i35?from=timeline&isappinstalled=0

[4] Aldosari et al., (2021). Lipid Nanoparticles as Delivery Systems for RNA-Based Vaccines. Pharmaceutics, https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13020206.

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