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胰腺癌治疗新靶点Pin1联合免疫化学疗法可有效消除肿瘤

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撰文 | 雪月

胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma PDAC)是较为常见的一种侵袭性恶性肿瘤,预计到2030年会成为肿瘤致死的第二大原因。PDAC对化疗、靶向疗法和免疫疗法具有明显的抵抗性。这要归因于肿瘤内异质性、纤维高度增生和免疫抑制性肿瘤微环境。肿瘤异质性导致肿瘤对靶向药物具有抵抗性。肿瘤微环境中致密的结缔组织和免疫抑制细胞群,极大的限制了T细胞抗肿瘤免疫反应。肿瘤相关成纤维细胞(Cancer-associated fibroblasts CAFs)可以通过产生细胞外基质蛋白和细胞因子促进肿瘤生长与纤维化,形成免疫抑制微环境。靶向肿瘤间质可以减少肿瘤生长并增加肿瘤化疗、免疫疗法的反应,但是却不能使肿瘤明显消退,这表明只靶向肿瘤微环境还不足以抵抗肿瘤。

脯氨酸异构酶Pin1的异常激活会导致60多种致癌蛋白,也会使30多种肿瘤抑制蛋白失活,达到促肿瘤效应。其中多种底物蛋白在PDAC中占据主导地位。最近有研究发现全反式视黄酸和三氧化二砷ATRA+ATO协同作为Pin1抑制剂,可抑制多种促肿瘤信号和肿瘤干细胞,并增加肿瘤对化疗等的敏感性。

近日,来自哈佛大学医学院的Kun Ping Lu Xiao Zhen Zhou合作在Cell上发表题为Targeting Pin1 renders pancreatic cancer eradicable by synergizing with immunochemotherapy的文章。本文发现靶向Pin1可以明显抑制CAF增殖,联合PD-1抗体治疗可以达到消除PDAC效果。


作者首先利用两种Pin1抑制剂作用于三种不同PDAC小鼠模型。两种抑制剂是ATRA+ATO和sulfopin,三种小鼠模型是源自患者的异位移植模型,LSL-K-RasG12D/+; LSLp53 R172H/+;Pdx1-Cre (KPC) 小鼠模型,GEMM同种异体移植模型。与对照组相比,Pin1抑制剂抑制肿瘤细胞增殖,减少胶原蛋白沉积,抑制CAF激活和增殖,增加CD8+T浸润,降低免疫抑制性免疫细胞数量。联合化疗和抗PD-1治疗显著抑制肿瘤生长,中位生存期增加一倍以上。联合处理明显抑制肿瘤中纤维增生,改善免疫抑制性肿瘤微环境。

接下来作者分析了167里PDAC患者肿瘤样本中Pin1的表达情况。Pin1在肿瘤细胞中的过表达与肿瘤的进展呈正相关。而Pin1在CAF中的过表达与胶原蛋白沉积相关,而且较差的患者存活率正相关。CAF中Pin1的过表达与肿瘤组织中CD8+T细胞浸润较少,CD163+TAM较多相关。

敲除Pin1可以抑制CAF增殖,并且能够抑制CAF分泌多种细胞因子。Pin1的缺失可以导致肿瘤细胞的IL6 TGFβ分泌较少,CAF来源的IL6 TGFβ LIF和TGFβ释放减少。这些细胞因子分泌增多会导致T细胞募集到肿瘤组织受到阻碍,促进纤维增生。利用人PDAC类器官移植模型的方法发现,与对照组相比,敲除CAF中的Pin1未能促进肿瘤纤维化、肿瘤细胞增殖。

分析多个信号通路,作者发现Pin1的抑制可以抑制多种肿瘤信号通路,并且能够提高肿瘤细胞表面PD-L1和ENT1的表达。进一步分析发现Pin1可以通过作用于磷酸化的HIP1R而促进PD-L1和ENT1通过溶酶体降解。再检测靶向Pin1联合PD-1抗体和GEM可以诱导人和小鼠PDAC类器官的细胞凋亡。体内实验则发现Pin1抑制剂可以联合PD-1抗体和GEM破坏肿瘤的纤维化,抑制肿瘤免疫抑制性微环境,诱导PD-L1和ENT1的表达,明显抑制肿瘤,甚至达到消除肿瘤的水平。而单独使用Pin1抑制剂则不能达到这个效果。


本研究发现靶向Pin1协同抗肿瘤免疫化学疗法是一种潜在消除PDAC的治疗策略。本文也为开发新的Pin1抑制剂应用于临床试验奠定基础。

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.020

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