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《细胞》重要发现:还以为搞清了它为啥致癌,其实压根没搞明白?

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▎药明康德内容团队编辑

“我们为什么还不能治愈癌症?一大原因是我们还没有完全理解癌症是怎么发生的。”加州大学旧金山分校的Davide Ruggero教授说道。最近,他的团队进行了一项新研究,发现一个经典的癌症相关蛋白,居然还有未知的全新重要功能!这项研究作为重要发现,在线发表在了顶尖学术期刊《细胞》上。


这个经典蛋白就是雌激素受体α(ERα)。这是一类主要位于细胞表面的受体蛋白,一旦结合雌激素,就会转移到细胞核内部,调控许多基因的表达,促进细胞分裂与增殖。可以想象,这一过程与癌症发生有着千丝万缕的关系。而实际数据也表明,大约有70%的乳腺癌受ERα驱动。

正是因为ERα在乳腺癌发病中的重要作用,科学家们早已开发出了多款针对性的药物,并取得了不错的治疗效果。但问题在于,这些疗效并不持久。很快,一些乳腺癌会对药物产生耐受性,让药物失效。

这是为什么呢?研究人员们对ERα进行了更深度的分析,然后发现了一个不可思议的现象——以前人们只知道它能结合DNA,调控基因表达。但没有人想到,ERα居然还能结合新形成的mRNA!更有意思的是,这两者的功能看似独立。ERα能否结合DNA,并不会影响它结合mRNA的能力。


▲本研究的示意图(图片来源:参考资料[1])

这说明ERα具有一类从未被人发现的全新作用,而它可能是导致癌症的关键。随后的实验证实了这一点:研究人员们在癌症细胞系中发现,与ERα结合的mRNA,其编码的蛋白产物多少都与癌症发生有关——有些能抑制细胞凋亡,有些能促进细胞增殖,还有一些能帮助癌细胞逃脱药物的治疗。

“癌细胞会不断承受压力,却会学习如何与压力共存,”Ruggero教授点评道,“许多能杀死癌细胞的化合物都会在癌细胞中诱导产生压力,很多癌细胞也会死亡。但一些癌细胞最终会找到方法,应对疗法带来的生存压力。”

比如在药物治疗或是正常生长环境中,癌细胞内可能具有大量突变,或是缺乏氧气或营养。但与ERα结合的mRNA,翻译成的蛋白质有助于细胞应对压力。换句话说,ERα不仅能促进癌细胞生长,还能增强它们的生存能力。


▲本研究第一作者Yichen Xu博士(图片来源:Ruggero教授课题组官网)

“雌激素受体有明确的转录因子功能,其结合RNA的能力则隐藏在后头,但它可能偷偷促进癌症发展。”本研究第一作者Yichen Xu博士点评道。

在人类样本中,这一假设得到了验证。科学家们从14名乳腺癌患者中分离出了细胞样本。它们的样本里都有大量ERα,且ERα结合的mRNA也有所增加,表明可能正在促进癌细胞的生长。

一种叫做tamoxifen的药物能够抑制ERα结合DNA的能力,但乳腺癌细胞最终会产生耐药性。一个关键实验表明如果抑制ERα对mRNA的结合能力,可以恢复tamoxifen的作用,也能让癌细胞对压力更为敏感,更容易出现凋亡。

这一发现对乳腺癌的耐药机理做出了解释——药物只抑制了ERα的部分功能,剩下的功能则能协助癌细胞逃脱药物的攻击。基于这个研究,科学家们能开发出更好的治疗药物,比如通过蛋白降解的方式彻底摧毁ERα,或是额外抑制它的mRNA结合能力。

我们也期待这些创新疗法能早日问世,造福患者。

参考资料:

[1] Yichen Xu et al., (2021), ERα is an RNA-binding protein sustaining tumor cell survival and drug resistance, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.08.036

[2] Benita S. Katzenellenbogen, (2021), Estrogen receptor gets a grip on RNA, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.012

[3] An estrogen receptor that promotes cancer also causes drug resistance, Retrieved September 23, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/929388

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