来自埃默里大学医学院KeqiangYe教授团队继2020年7月在《SCIENCE ADVANCES》上发表了题为“Gut dysbiosis contributesto amyloid pathology, associated with C/EBPβ/AEP signaling activation inAlzheimer's disease mousemodel”的文章，发现肠道菌群失调能激活C/EBPβ/AEP信号转导。
近日又在《EMBO JOURNAL》发表题为“Gut inflammation triggers C/EBPβ/δ-secretase-dependent gut-to-brain propagation of Aβ and Tau fibrils in Alzheimer's disease”的文章，揭示了肠道炎症诱导肠道局部产生C/EBPβ/δ-分泌酶并诱发阿尔茨海默病（AD）相关病理产生，后经迷走神经传播至大脑，引起AD相关神经病理改变及认知障碍。
研究结果
C/EBPβ/δ-分泌酶在肠道和大脑中被年龄依赖性激活介导AD病理产生
作者在4、8、12、17月龄的3xTg小鼠肠道和大脑中检测C/EBPβ/δ-分泌酶信号水平，发现C/EBPβ/δ-分泌酶信号以年龄依赖的方式逐渐激活，促进AD发病（图1）。
在AD患者结肠样本中，检测到C/EBPβ以及δ-分泌酶表达（图2D），而在健康对照样本中未检测到相关表达。免疫荧光染色发现APPC586及TauN368片段与AD患者肠道组织中的δ-分泌酶共定位（图2E、F），说明AD患者肠道中C/EBPβ/δ-分泌酶通路被激活，刺激APP及Tau蛋白水解，导致AD病理改变。
图1：C/EBPβ/δ-分泌酶在肠道中年龄依赖性激活，介导AD病理产生
图2：AD患者肠道中C/EBPβ/δ-分泌酶通路激活并可介导APP及Tau蛋白切割
DSS诱导3xTg小鼠肠道炎症和C/EBPβ/δ-分泌酶通路激活
用1%硫酸葡聚糖钠盐（DSS）处理3×TgAD小鼠1月，引起小鼠局部肠道炎症，后检测发现肠道及脑部的p-C/EBPβ、APP及Tau切割片段等均显著上调，说明3xTg小鼠肠道炎症激活小鼠肠道及大脑中C/EBPβ/δ-分泌酶通路，并引起AD相关病理改变。
图3：DSS诱导3xTg小鼠肠道炎症和C/EBPβ/δ-分泌酶通路激活
迷走神经切断术减轻DSS诱导的3xTg小鼠脑部AD病变同时改善认知功能障碍
为验证炎症刺激后肠道中的AD样神经病理沿迷走神经传至大脑，将2个月龄大的3xTg小鼠切除右侧迷走神经后进行4个月慢性1%DSS诱导。结果发现切断右侧迷走神经后DSS对C/EBPβ/δ-分泌酶依赖的Aβ和Tau断裂和聚集、肠道渗漏、神经炎症明显减弱，同时对结肠和大脑中的突触损失的影响也明显减小。
图4：迷走神经切断术减弱DSS诱导的3xTg小鼠的AD病理
同时切断迷走神经的小鼠在恐惧条件反射中表现出相较于对照小鼠更佳的学习及记忆功能，提示C/EBPβ/δ-分泌酶激活引起的相关AD致病蛋白经迷走神经播散致认知功能下降。
图5：敲除C/EBPβ/δ-分泌酶或迷走神经切断可治疗DSS诱导的3xTg小鼠认知功能障碍
结肠注射重组Aβ和TauN368原纤维激活大脑C/EBPβ/δ分泌酶轴
通过在体外合成有ATTO550红色荧光标记的Aβ1-42多肽及TauN368片段，经结肠镜注射到小鼠的结肠壁中，分别在注射后第4、7天分离迷走神经，在注射的3个月后，在小鼠多个脑区观察到荧光标记的Aβ及TauN368分布。
图6：在WT小鼠中，结肠注射Aβ型PFFs、TauN368型PFFs、AD患者脑提取物或5xFAD脑提取物沿迷走神经传播至脑干
注射6个月后，IF染色发现，相较于对照组,Aβ组及TauN368组小鼠的海马中δ-分泌酶表达明显增强,该蛋白及激活形式的C/EBPβ显著上调。表明重组Aβ或TauN368纤维从肠道传播到大脑,激活C/EBPβ/δ-分泌酶信号,导致小鼠的认知障碍。
图7：局部注射Aβ、Tau蛋白6个月后小鼠脑切片IF染色及认知功能检测评分
迷走神经切断术可减轻结肠接种AD脑提取物致3xTg小鼠的AD病理
在正常小鼠和切除一侧迷走神经的3xTgAD模型小鼠结肠中注射AD患者脑组织匀浆。4个月后，注射组小鼠脑裂解液中C/EBPβ/δ-分泌酶显著上调；而在迷走神经切除组小鼠中，该信号明显降低，证实了肠道中AD致病蛋白直接激活C/EBPβ/AEP通路，同时证实了迷走神经切断术可以减轻AD患者脑提取物在3xTg小鼠中诱发的多种AD样神经病变。
图8：AD脑提取物结肠注射激活3xTg小鼠脑C/EBPβ/δ-分泌酶通路
该研究用DSS诱导的的慢性轻度肠道炎症构建的AD3xTg小鼠模型，证实了Aβ和NFTs致病性聚集体可经迷走神经由C/EBPβ/δ-分泌酶途径从肠道传播到大脑，同时提出新的治疗理念，由饮食或有益微生物干预来调节肠道微生物群以减轻肠道炎症来干预治疗脑内神经系统疾病。
参考文献
Chen,C. et al.Gutinflammation triggers C/EBPb/d-secretasedependent gut-to-brainpropagation of Ab and Tau fibrils in Alzheimer’s disease. EMBO J,e106320, doi:10.15252/embj.2020106320 (2021).
编译作者: 臻至秦 (Brainnews创作团队)
校审: 悟空 (Brainnews编辑部)
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