古希腊神话中描述了一种神话怪物，它有九颗头，其中一颗要是被斩断，立即会再长出两颗头 —— 九头蛇海德拉（Hydra）。在现实中，的确有一种名为 Hydra 的生物，研究人员惊奇地发现，这种生物不会随着时间的流逝而产生退化的迹象。
换句话说，这是一种可能永生的生物。
图 | Hydra
当把其他物种和人类的年龄相比较时，情况就会变得复杂。我们发现，并非所有物种都像人类一样遵循生老病死。又或许，衰老只是一种疾病？
尽管科学家们从 Hydra 身上找到延缓衰老的秘密仍需要很长时间，这期间我们仍然要接受 “尘归尘，土归土，生终将死，灵终将灭”，但现在，我们应该试图更加科学地了解 “人为什么会变老”“如何减缓或者预防衰老” 这些命题。
根据彼得・彼得森基金会（Peter G. Peterson Foundation）2019 年的统计，年龄超过 65 岁的人口将在未来迅速增长。
世界快速老龄化正在增加社会健康护理负担，并导致年龄相关疾病的发病率和费用支出增加，如心血管疾病、中风、癌症、神经退行性疾病、骨关节炎和黄斑变性。然而，现在的医疗护理仍然主要是按照器官和疾病分类，忽略了年龄和老龄化过程是这些疾病最危险的因素。
如果可以开发出更精确的寿命管理解决方案，并且通过对老年科学（geroscience）的研究，开发出靶向老龄化通路的药物来预防多种疾病，或许会减轻大量医疗负担，节省数万亿的医疗费用。
衰老的九大机制
过去 30 年，人们对衰老的研究逐渐从表型转向背后的遗传机制。随着探索的不断深入，科学家们发现衰老过程的发生也伴随着基因突变、DNA 损伤、端粒缩短、线粒体功能障碍等因素，因此他们也认为，反推亦有可能延缓衰老进程。近几年衰老领域取得的科研进展，被认为是衰老研究进入转折的重要标志。
2013 年，发表在 Cell 上的一篇文章，列举了目前已知的九大衰老机制，包括：基因组不稳定、表观遗传改变、端粒磨损、蛋白质稳态丧失、新陈代谢失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞之间的通讯异常。科学家们围绕包括以上机理在内的角度出发，不断挖掘衰老机制背后的 “奥秘”。
图 | 老化的标志（来源：Cell）
1. 基因组不稳定
人体细胞依靠稳定的基因组传递遗传物质，对于体细胞，这意味着将遗传物质准确无误地复制到分裂出的细胞中，这过程中也包括对错误以及损坏 DNA 的复制和传递。
DNA 损伤会影响基因的表达和转录，致使功能失调。随着年龄的增长，损坏的 DNA 经过复制积累，也就离人体组织和器官功能的损伤越来越近。另一种发展路径下，受损 DNA 也可能引发细胞的突变，突变后的细胞（细胞癌变）不会对自身造成伤害，但将损害调节细胞分裂和肿瘤抑制的系统，这也就是肿瘤的形成。
2. 表观遗传改变
基因表达通过在 DNA 中加入表观遗传标记物进行调控。随着年龄的增长，细胞的基因表达会发生变化，称为表观遗传改变。研究表明，其中负面的变化将损害细胞的基本功能。
随时间的积累，衰老可以改变表观基因组，导致基因表达的改变，最终有可能改变并损害细胞功能，增加癌症等与年龄相关疾病的患病风险。
对此，研究人员认为，通过重编程技术来恢复表观遗传改变为此路径下 “逆转” 衰老的方式之一。
3. 端粒（telomeres）缩短与端粒酶减少
端粒，是真核细胞染色体末端重复的、富含 GC 的序列，它的功能是保护染色体在细胞分裂过程依旧保持完整。目前，“端粒学说” 为国际上公认的衰老学说之一，已有大量研究证明端粒、端粒酶的活性与人体寿命存在着某种程度的关联。
具体而言，“端粒学说” 是指随着细胞的分裂复制，处于染色体末端的端粒会不断缩短，当到达临界长度端粒消耗殆尽时，细胞将启动凋亡程序，走向死亡。
也就是说，端粒缩短的速度意味着细胞衰老、走向死亡的速度。而在无限分裂复制的胚胎干细胞或大部分癌细胞中，端粒的长度却几乎不会随着分裂而缩短。
研究发现，癌细胞中端粒长度的维持与端粒酶有关，而端粒酶保持活性的重要因素之一是端粒酶逆转录酶 (TERT)。但 TERT 在正常细胞内很少存在，就理论而言，若想在细胞分裂中维持端粒长度，可通过向细胞中添加 TERT 实现。此前也有研究通过向小鼠将 TERT 递送至小鼠体内，实现小鼠的延缓衰老。
也是在 2019 年，全球首个 TERT 抗衰老疗法的临床试验获批，但研究相关数据目前尚未公布。BioViva 等公司正在依此进行。
4. 蛋白质稳态失衡
目前，对于阿尔茨海默病这类神经退行性疾病，有其中一种观点认为，是由 β 淀粉样蛋白的折叠错误、积聚并产生毒性致使。
其实，也有不少研究显示，不仅仅是神经退行性疾病，蛋白质稳态（包括蛋白质合成、折叠以及降解之间的平衡）随着年龄的增长而退化，可能是对人类衰老产生重大影响的原因之一。
资料显示，可以通过不同层面调控蛋白质稳态的相关因素来调控寿命。例如，胰岛素信号通路可以调控分子伴侣的表达以及线粒体等的自噬，如线粒体通过自噬的方式将受损的线粒体从细胞中移除；从靶向清除 β 淀粉样蛋白角度研发阿尔茨海默病疗法等。
5. 营养吸收能力失调
营养吸收能力也就是营养传感通路，它决定着新陈代谢等功能的水平，是影响人体免疫能力、退行性疾病等活动的关键因素。
在衰老过程中，免疫系统的失衡将引起多种炎症细胞因子表达升高，刺激导致慢性、低度、微炎性的炎性衰老状态，将倾向于加速衰老、癌症等负面进程，从而引起或增加与年龄相关的退行性疾病，如肥胖、关节炎、2 型糖尿病、帕金森病、动脉粥样硬化等等。
目前，研究人员发现的影响新陈代谢相关蛋白主要有四个 IGF-1、mTOR、Sirtuins 和 AMPK，其中胰岛素 / 胰岛生长因子（IGF-1）信号通路为首个被发现的营养传感通路。
6. 线粒体功能障碍
具有 “细胞能量工厂” 之称的线粒体，它的功能正常与否影响着人体整体状态。
已有多项研究表明，线粒体的功能受 Sirtuin 酶调节，尤其是其中的 SIRT1 和 SIRT3 两种酶，而 NAD + 的含量将直接决定 SIRT1 和 SIRT3 的活性。
随着年龄增长，人体内 NAD + 的含量将呈现下降的走势，相应地会导致如线粒体功能障碍、炎症等相关疾病的产生，与衰老有关的疾病也包括在内。
目前市面上常见的 NMN 等 NAD + 补充剂，就是从恢复线粒体功能角度出发的抗衰老疗法。
另外，对于前文提到的 “端粒学说”，NAD + 也具有激活端粒酶，延缓端粒缩短时间的性质。因此，可以将 NAD + 称为抗衰老研究热点之一。
在目前已有的长寿公司中，MetroBiotech（宣称 “抗衰老教父” David Sinclair 为联合创始人）为从 NAD+ 补充前体研究出发，探索针对罕见线粒体疾病疗法的玩家之一。
7. 衰老细胞（senescent cells）的积聚
衰老细胞主要表现为增殖停滞、抵抗凋亡和复杂的衰老相关分泌表型。这类细胞，既不会启动自杀程序（但是会引起其他细胞死亡），也不具备自恢复的能力，被称为 “僵尸” 细胞。
但老而不亡的 “僵尸” 细胞积聚，会分泌出大量有害蛋白，抑制周围健康细胞的自我修复机制并引发其产生炎症反应，被认为是引发炎症的因素之一。现在，已有大量研究表明，衰老细胞可引发多种衰老表型和疾病特征，包括慢性炎症和动脉粥样硬化、骨关节炎、心血管疾病、甚至糖尿病等与年龄相关的疾病。
因此，衰老细胞也成为抗衰老的主要靶点之一，近些年科学家们已开发出 “衰老细胞裂解剂”（senolytics）、基于免疫的衰老细胞清除、中和衰老相关的分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）三大主流策略，用来诱导衰老细胞的凋亡。该种方法已在小鼠实验中实现对年龄相关疾病的延缓、预防或治疗。
目前，靶向和消除衰老细胞的方法被认为是相对成熟的抗衰老方案，以此研发抗衰老疗法的公司包括 Unity Biotechnology（贝索斯投资）、Oisin Biotechnologies 等。据 Unity 和 Oisin 官网显示，公司相应疗法在人体上的安全性研究正在进行中。
8. 干细胞功能减退
随着年龄的增长，当遍布人体各处，具有增值、自我分化、修复组织损伤等能力的造血干细胞（HSC）、间充质干细胞（MSCs）等干细胞，数量减少、功能减退，机体免疫功能随之下降，也将出现各种各样的疾病。
细究其理，干细胞也是细胞，它功能的减退同样与端粒长度随分裂缩短相关，炎症因子也将加速干细胞的衰老。与衰老细胞由于分泌炎症因子并 “感染” 周围细胞加速机体衰老不同，为器官生长和再生赋能的干细胞功能减退，将直接与机体新陈代谢、免疫能力相关。
目前，对于干细胞功能减退加速人体衰老这一现象，像其他疾病一样，研究人员也将干细胞移植的方式用于对衰老的 “治疗”。
其中，不久前被人们所关注的，贝索斯投资的 Altos Labs 就是一家主攻干细胞疗法抗衰老的初创公司。据报道，Altos 将主要专注 “重编程” 技术，通过向细胞中添加蛋白质的方式，指导细胞恢复到类似干细胞的状态，从而延缓衰老，延长人类寿命。
9. 细胞间通讯异常
细胞间通讯是指细胞之间相互通讯和传递各种信息的方式，包括释放因子、影响周围细胞等。
逐渐衰老的过程中，细胞之间的通信会变得紊乱，出现包括荷尔蒙和神经递质信号变化、炎症增加、肌肉消减、骨质流失等有害现象。
对这一现象，研究中尝试通过在保持营养物质摄入水平的同时限制热量的进食方式（控制饮食）抑制细胞间通讯的异常，目前已被证明在小鼠中有延长寿命的效果，但这一结论并不能平移到人体。
人们现在所说的抗衰老，实则为延长健康寿命，让衰老晚一点到来，让与衰老同至的疾病迟一刻发生。现阶段来说，科学家在研究的抗衰老路径，大多为从上述提到的角度出发，研发对抗这些变化的方案，只是，目前其中的大多数处于临床前研究阶段。
长寿经济
长寿产业将是所有产业中最大、最复杂的产业之一。它不止包括 biotech 和 biomed，还有 geroscience、agetech，以及创新金融，具有多维性和交叉性。
图 | 长寿产业框架
在长寿产业框架的主要板块中，Geroscience R&D 是离市场和商业化最远的部分，机制研究以上述的九大机制为主。
另外，目前比较活跃的潜力抗衰老药物包括：二甲双胍、雷帕霉素、Senolytics（衰老细胞裂解剂）、NAD + 增强剂、辅酶 Q10、黄酮类物质、阿奇霉素等。
P4 Medicine（Preventive ,Predictive,Personalized, and Participatory），包括利用 AI 为长寿公司提供数据解决方案、衰老生物标志物发现及检测等。也就是通过持续监测与疾病相关的生物标志物来维持最佳健康状态，并对生活、行为方式进行调整，使生物标志物正常化。
AgeTech 最易理解，包含数字化、信息技术的非医疗产品和服务，短期内将是增长和盈利能力最高的部分。
瑞士、日本都是长寿产业的一个典型代表，尤其在干细胞抗衰老治疗方面，有潜力成立全球长寿产业的头部力量之一。
瑞士有欧洲一流的生命科学中心巴塞尔生物谷，全球制药市场三巨头中有两家罗氏制药 (Roche) 和诺华制药 (Novartis) 都将其全球总部设在这里，每年 660 亿美元的大医药产品出口额令人印刮目相看。
2019 年的数据统计显示，在长寿领域，瑞士有百余家公司、80 多家投资机构、50 家金融公司、35 家研究实验室、20 家精准医学诊所、15 家非盈利组织和 10 家瑞士长寿行业的政府组织。
瑞士正在凭借领先的药物研发优势，打造长寿产业的发展模式，充分挖掘 “长寿经济” 的市场潜力。
但很显然，我国拥有更为巨大的 “长寿经济” 市场。有专家表示，长寿产业经济是基于长寿时代、国家经济社会发展和人口老龄化而形成的一种新的经济形态。2019 年，世界人口的期望寿命达到 72.6 岁，预计到 2050 年，生存环境的进一步改善可能使人口期望寿命提升至 77.1 岁。庞大的老龄人口消费群体将因此带来新蓝海。
“在我们了解什么是生命之前，我们已将它消磨了一半。” 更加科学地面对衰老，或许会成为我们生命中重要的另一半。
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