震惊！肠道菌群竟会“偷吃”治疗药物

撰文 | 言笑

人体肠道中栖息着数百种不同种类的细菌群落，统称为肠道菌群，它们与人类的健康和疾病息息相关，并因人而异。同一种药物，对有些人作用明显，而对有些人却无效或者效用较低，还可能会产生副作用，为什么会出现“个体药物反应”呢？已有研究显示，这可能与人类肠道菌群有关：肠道中的细菌可以调节治疗药物的可用性和功效，反之这些药物中存在的化合物也会影响肠道菌群。

近期科学家们开始探究药物与细菌之间相互作用的系统图谱，发现微生物可以通过对药物的化学转化（生物转化）改变药物活性和功效【1】。例如，洛伐他汀和柳氮磺胺吡啶等药物会被肠道细菌化学转化为活性形式【2】，而细菌代谢可以使地高辛等药物失活【3】。然而，肠道菌群对药物的生物转化作用并不能完全解释临床上所看到的所有现象，说明肠道菌群还可能以其他方式影响药物活性和功效。

2021年9月8日，来自德国欧洲分子生物学实验室的Kiran R. Patil团队，Athanasios Typas团队和Peer Bork团队合作在Nature杂志在线发表了题为Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria的研究论文。该论文通过绘制药物与肠道细菌之间相互作用的系统图谱，发现一些常见的药物（如抗抑郁药度洛西汀）可以在肠道菌群中发生累积，进而改变菌群代谢功能，最终降低治疗药物的活性和功效。

首先，如图1所示，作者通过检测25种代表性肠道细菌菌株对15种结构不同的药物的消耗情况，发现了70种细菌-药物相互作用，其中有29种相互作用是此前未曾报道过的。新鉴定的29种相互作用中，17种的新相互作用（14种细菌和4种药物）可归因于生物积累，即细菌在细胞内储存药物而并不对其进行化学修饰，并且在大多数情况下不会影响细菌的生长；剩余的12种相互作用（8种细菌和5种药物）则可能是生物转化作用。

图1. 治疗药物可以在肠道细菌积累

随后，作者探究了肠道细菌对药物生物累积的分子基础。度洛西汀（duloxetine）是一种广泛使用的抗抑郁药，可以被八种细菌生物蓄积，因此，研究人员以度洛西汀为例，进行了后续分析。通过点击化学、热蛋白质组分析和代谢组学检测，发现度洛西汀可以与多种代谢酶结合并改变相应细菌的代谢物分泌，受影响的途径包括氨基酸代谢、嘌呤和嘧啶的生物合成，以及为核苷酸生物合成提供前体的磷酸戊糖途径（图2）。

图2. 细菌中受度洛西汀影响的代谢通路

代谢相互作用是塑造肠道微生物群落组成的基础【4】，因此，研究人员想知道与生物积累相关的代谢变化是否会影响群落组成。为了回答这一问题，作者组装了包含五种肠道细菌（A. thetaiotaomicron, E. rectale, L. gasseri, R. torques and S. salivarius）的稳定群落，其中S. salivarius可以生物累积度洛西汀，而E. rectale则会直接被度洛西汀抑制。实验结果显示，与没有药物组相比，加入度洛西汀后，群落组成发生了显著改变，E. rectale的丰度增加了100多倍。进一步分析发现，度洛西汀通过改变S. salivarius代谢物分泌促进E. rectale生长，说明人类靶向药物可以通过创造交叉喂养（cross-feeding）机会调节肠道微生物群落。

最后，作者将秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）作为模型系统研究了度洛西汀生物蓄积对宿主反应的影响。度洛西汀作为一种血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂，可以以浓度依赖的方式调节秀丽隐杆线虫的肌肉运动。研究人员在秀丽隐杆线虫的培养基中分别加入了存在生物累积的菌种（E. coli IAI1）或不存在生物累积的菌种（E. coli ED1a），发现只有E. coli IAI1可以减弱度洛西汀对宿主的影响。

总的来说，该研究揭示了宿主靶向药物的治疗效果可以通过肠道细菌的生物积累来调节。细菌通过生物累积减少药物可用性，累积的药物则通过改变菌群代谢物分泌造成群落组成发生变化，进一步产生一些副作用或改变药物的作用方式。该研究可以帮助人们更好地了解药物有效性和副作用的个体差异，作者希望将来能根据人们的微生物群组成来描述他们对药物的反应，实现药物治疗个性化。

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03891-8

参考文献

[1] Koppel, N., Maini Rekdal, V. & Balskus, E. P. Chemical transformation of xenobiotics by the human gut microbiota. Science 356, eaag2770 (2017).

[2] Haiser, H. J., Seim, K. L., Balskus, E. P. & Turnbaugh, P. J. Mechanistic insight into digoxin inactivation by Eggerthella lenta augments our understanding of its pharmacokinetics. Gut Microbes 5, 233–238 (2014).

[3] Wallace, B. D., Wang, H., Lane, K. T. & Scott, J. E. Alleviating cancer drug toxicity by inhibiting a bacterial enzyme. Science 330, 831–835 (2010).

[4] Hooper, L. V., Littman, D. R. & Macpherson, A. J. Interactions between the microbiota and the immune system. Science 336, 1268–1273 (2012).

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