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Science:刷新传统认知!哈佛学者揭示抑癌基因失活竟会帮助癌细胞免疫逃逸

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本文转载自“丁香学术”微信公众号。

在经典的肿瘤生物学认知中,肿瘤抑制基因主要发挥抑制肿瘤细胞生长和转移的作用。如果这些基因发生了突变,肿瘤就可以不受限制地生长。

然而,最近的这项研究发现,肿瘤抑制基因的作用可能被大大低估了!

2021 年 9 月 17 日,来自哈佛医学院的Stephen J. Elledge团队在Science上在线发表了题为 The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation 的研究成果[1]。该研究发现肿瘤抑制基因的失活,在肿瘤免疫逃逸中也扮演了重要角色


图片来源:Science

研究内容

在研究开始的时候,研究人员主要是想了解有哪些基因帮助肿瘤躲避特异性免疫系统的杀伤。

研究人员首先利用小鼠乳腺肿瘤 4T1 细胞进行研究,他们借助 CRISPR/Cas9 sgRNA 文库,来对大约 7500 个已知或推测可成药的基因进行筛选。通过感染肿瘤细胞后,每个被感染的细胞都会有一个基因被敲除

研究人员将这些细胞一部分在体外扩增培养,一部分通过皮下成瘤移植到免疫正常或免疫缺陷(SCID)的小鼠体内。当肿瘤长到 2 cm3 时,通过二代测序来确定 sgRNA 的丰度。

大家很自然的可以猜到,通过将免疫正常小鼠与免疫缺陷小鼠的筛选结果进行比较,我们可以知道在适应性免疫系统存在情况下,哪些基因影响着肿瘤的生长。


图片来源:Science

然而令人意外的是,与免疫缺陷小鼠或体外培养的 4T1 细胞相比,免疫正常的小鼠中,靶向肿瘤抑制基因(TSG)的 sgRNA 表现出显著的富集

在过去的认知里,肿瘤抑制基因的破坏往往会促进肿瘤增殖,但如果仅仅是影响增殖的话,又如何解释靶向这些基因的 sgRNA,在免疫缺陷小鼠肿瘤中的富集程度远不及免疫正常小鼠呢?


图片来源:Science

为了排除细胞类型特异性效应,研究人员又对多种肿瘤模型进行了筛选,均发现有大量的肿瘤抑制基因被显著富集。

那么,这些肿瘤抑制基因是如何帮助肿瘤逃避免疫系统攻击的呢?

研究人员猜想,肿瘤抑制基因可能通过调控肿瘤细胞抗原呈递,和/或对 CD8 T 细胞杀伤的敏感性,来影响肿瘤细胞逃避适应性免疫系统的能力。

他们发现,确实有一部分基因参与了这一过程,但仍有许多被显著富集的基因并不能用这一机制来解释。作者选取在多个模型中均显著富集的 GNA13 基因进行了进一步的研究。


图片来源:Science

先前的研究发现,GNA13 可能作为癌基因或抑癌基因,具体功能因模型而异。然而,大多数关于 GNA13 在癌症中的研究仅限于体外试验,或基于免疫缺陷小鼠的移植瘤模型。

为了研究 GNA13 在适应性免疫相关的肿瘤抑制中的作用,研究人员构建了 GNA13 表达缺失的 CT26 细胞,并将这些细胞作为皮下肿瘤植入免疫正常小鼠中,最后通过 RNA 测序(RNA-seq)进行转录组分析。

首先,研究人员比较了 GNA13 敲除细胞和对照细胞的转录组差异,他们发现在 GNA13 敲除后,表达升高最显著的基因中,有一个是趋化因子 CCL2/MCP-1,这是一种已知的肿瘤微环境调节分子[2]。


图片来源:Science

先前的研究发现,CCL2 可以招募促肿瘤的巨噬细胞和骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)到肿瘤微环境中[3]。作者通过 GSEA 分析发现,与对照肿瘤相比,GNA13 敲除的肿瘤中,发挥免疫抑制作用的 M2 型巨噬细胞显著富集。


图片来源:Science

那么,是否可能是因为 GNA13 敲除后,肿瘤 CCL2 分泌增强,从而增加 M2 型巨噬细胞的浸润,最终促进肿瘤生长呢?

进一步的实验发现,单独敲除 CCL2 对肿瘤生长没有显著影响,但在 GNA13 缺失的条件下,CCL2 敲除显著抑制了肿瘤生长。此外,在 GNA13 缺失后 CD206+M2 型促肿瘤巨噬细胞显著增加,而如果同时敲除 CCL2,促肿瘤巨噬细胞会减少到接近对照组的水平。

这些结果表明 GNA13 通过抑制 CCL2 的表达和分泌,进而调节促肿瘤巨噬细胞的肿瘤浸润。

这一发现也为临床治疗带来了新的思路,例如在 GNA13 缺陷的肿瘤中,我们可能可以通过抗体或小分子来抑制 CCL2 或其受体的功能,进而达到治疗肿瘤的目的。

研究总结

这项研究通过小鼠肿瘤模型进行了体内 CRISPR 筛选,来探索在适应性免疫的选择压力下,肿瘤的发生与哪些基因有关。

作者发现相对于免疫缺陷小鼠,适应性免疫系统存在时,肿瘤抑制基因(TSGs)缺失的肿瘤会发生显著富集。重点研究 GNA13 基因后,研究小组发现,敲除 GNA13 基因可以保护癌细胞免受免疫系统 T 细胞的破坏,为肿瘤的生长创造一个安全的空间。

这一发现不仅对于理解肿瘤进化非常重要,而且可以帮助我们找到肿瘤发生免疫逃逸的机制,从而为开发逆转免疫逃逸的治疗策略提供新的思路。


图片来源:Science

End

参考资料:

[1]T. D. Martin et al., The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation. Science 373, 1327-1335 (2021).

[2]Q. Hao, J. V. Vadgama, P. Wang, CCL2/CCR2 signaling in cancer pathogenesis. Cell Commun Signal 18, 82 (2020).

[3]E. Chun et al., CCL2 Promotes Colorectal Carcinogenesis by Enhancing Polymorphonuclear Myeloid-Derived Suppressor Cell Population and Function. Cell Rep 12, 244-257 (2015).

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