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最新晚期胃癌、胰腺癌治疗数据出炉!这家药企为CAR-T治愈实体瘤带来希望

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文/韩璐 编辑/谭璐

从手术、放化疗再到免疫治疗,临床上对于肿瘤的治疗方式在不断进步,从切除肿瘤、带瘤生存再到消除肿瘤,目标一致,希望“治愈”肿瘤。

曾在2012年成功“治愈”白血病女孩Emily的CAR-T,成为医学界继PD-1后,又一明星疗法。

在中国,2021年算得上是CAR-T产品的上市元年。6月以来,中国国家药监局(NMPA)接连批准两个CAR-T细胞治疗产品,分别为复星凯特的阿基仑赛注射液以及药明巨诺的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液。

CAR-T产品首次在国内获批后,不论是临床治疗赛道上的企业,还是资本市场,对于CAR-T疗法的关注都在提升。

2014年成立的科济药业(02171.HK),主要研发治疗各类血液恶性肿瘤和实体肿瘤的CAR-T细胞疗法。截至今年2月18日,科济药业已在中国、美国和加拿大获得7个CAR-T疗法的IND许可,在中国所有CAR-T公司中排名第一。

北京时间9月18日,在2021年欧洲肿瘤內科学会大会上,科济药业宣布,公司自主研发的CT041(一种靶向CLDN18.2自体CAR-T候选产品)研究者发起的试验的进展中,截至2021年4月8日,共有37例消化系统肿瘤患者接受CT041输注。在既往至少2线治疗失败的18例胃癌患者中(44% (8/18)的患者既往接受抗PD-(L)1单抗治疗),总体ORR为61.1%,中位无进展生存期为5.4个月,中位总生存期为9.5个月。

从其最新数据看,CT041在难治性CLDN18.2+消化系统肿瘤患者中显示出可接受的安全性特征和有前景的抗肿瘤活性。在既往至少2线治疗失败的胃癌患者中,与历史数据相比, CT041疗效显著提高。

区别于此前获批的CAR-T产品所针对的血液瘤适应症,科济药业的管线重点布局在胃癌、肝癌、胰腺癌等实体瘤上。实体瘤占到人体肿瘤发病率的90%以上,治疗难度相对更大,治疗手段和效果也相对有限,全球范围内仍没有针对实体瘤的CAR-T产品上市或进入关键期临床试验。

科济药业迎难而上。科济药业创始人、董事会主席、首席执行官、首席科学官李宗海在接受《21CBR》记者专访时表示,这是由病人的需求决定的, 尽管当前各种药物和技术层出不穷,但是大多数实体肿瘤如胃癌、胰腺癌、食管癌、结直肠癌等晚期患者,仍然生存期较短。他希望通过像CAR-T这样的革命性治疗手段,满足未被满足的临床需求。

2005年从复旦大学医学博士毕业后,李宗海就在上海市肿瘤研究所,专攻有望治愈肿瘤的新药物或治疗手段,在基因治疗、单抗、双抗、抗体药物偶联物等多个方向进行过研究。

选定CAR-T作为研究方向便是基于想要“治愈”患者的初衷。当时,国际上抗体药物在实体瘤上还鲜有突破性的疗效,但在实验中他发现,T细胞对肿瘤的杀伤效果非常显著,通过CAR基因修饰T细胞,可以很好地实现肿瘤治疗的目的。

李宗海被业内称为“CAR-T细胞免疫治疗开拓者”之一,科济药业也是中国第一家专注于CAR-T的免疫细胞治疗企业。他在国际上率先开发了靶向GPC3、靶向CLDN18.2的CAR-T细胞等,适应症覆盖肝癌、胃癌、胰腺癌、肺鳞癌等恶性肿瘤,发表百余篇论文,是两百多件发明专利的发明人。

科学家创始人、独具价值的研发方向,科济药业从成立起就吸引了诸多投资人的目光,礼来亚洲基金、正心谷资本、高瓴资本等众多知名基金和资管机构均参与其多轮融资。今年6月,公司成功登陆港交所。

以下为李宗海自述(经编辑整理):


科济药业创始人、董事会主席、首席执行官、首席科学官李宗海

水到渠成

2010年,我带着团队正式开展CAR-T疗法研究。2014年,实验室项目即将走向临床研究和产业化,需要厂房、团队和资金。我想通过创办企业和通过社会融资来解决资金需求,以此为契机成立了科济药业。我找了百奥维达中国董事长杨志博士,他当场就同意投资,公司也就水到渠成地成立了。

公司刚创立的时候,只有我和同门师兄弟王华茂博士两个人,2015年5月,陈海鸥加入我们的团队,负责财务和法务等。开展临床试验后,汪薇博士加入负责中国临床研究,美国的马洪博士加入负责海外临床研究。后面又陆陆续续有其它高级管理成员加入,团队不断发展壮大。

早几年,CAR-T不如现在这么火,但对于专业投资人来说,是一个很好的进入时间点,不少专业投资人嗅到这个机会,因为2012年Emily已经在美国成功经历了CAR-T治疗。

回想整个科学发展过程,人类在攻克肿瘤这条路上,已经付出了无数代价,包括人力、物力和财力,也做了各种各样的技术尝试。虽然进步明显,但在实体瘤上的收效远未达到预期,所以需要革命性的创新和发展。

2014年7月,PD-1抗体Opdivo在日本获批治疗经治转移性黑色素瘤,成为全球首个获批的PD-1抑制剂,随后又逐渐获批用于多种实体瘤,但在大多数实体瘤中,往往只能延长数个月的生存期,当然这也是极为了不起的成就。

今年中国刚批准PD-1抗体和化疗联合用于胃癌一线治疗,生存期比普通化疗改善两个月、诚然,这是一个了不起的医学进步,但与大家的期待还是有比较大的差距。曾经有医生说,其他疾病的药物,一般不会像肿瘤药物那样用生存期或无进展生存期作为主要研究指标。

所以,大家都期待在肿瘤治疗的技术上,做一些革命性的创新。

国外在CAR-T上的布局很早,2013年, JUNO Therapeutics在美国成立,2014年上市。Kite?Pharma则在2009年成立,2014年上市。

可以说,2014年时,CAR-T已经起风了,大家看到了Emily的案例,看到了技术革命可能给病人带来的价值,也认为这是一项值得投资的新领域。

在2014年融资洽谈时,一些有海外背景的投资人如杨志博士,对这方面的新技术嗅觉很灵敏。2015年,也是他引荐我们在JP摩根健康大会上做了一个口头报告,因此促成了我们的第二轮融资。

当时我们是行业里第一个研发针对实体瘤的CAR-T公司。我们第一轮融资拿到了1000万人民币。13个月之后的2016年年初,我们获得了第二笔融资3000万美元,是当年中国细胞治疗领域最大的一笔融资。


攻坚实体瘤

血液瘤与实体瘤,在技术难度上差别非常大。同样药理或者其他类型的药理,做实体瘤和血液瘤差别都是很大的。同样单抗药物在血液瘤效果那么好,生存期可以达到数年,但在实体瘤的治疗上,生存期往往只有几个月。

如果把血液瘤比喻成散兵游勇,实体瘤就是黑社会团伙,前者可以各个击破,后者需要打攻坚战。针对实体瘤,CAR-T细胞不仅需要突破实体瘤的城墙,进入实体瘤组织后,还需要在恶劣的实体瘤微环境中打巷战,其难度可想而知。

在科济药业现有的自主研发管线中,有7个CAR-T候选产品用于治疗实体瘤,其中2个已获得IND许可的产品均为全球潜在First-in-class(同类首创)。如果这两款产品能顺利上市,科济药业将填补CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗方面的空白。

科技自主研发的CT041为全球唯一获得IND许可的靶向CLDN18.2的CAR-T细胞,目前在中国和美国进行临床试验。该品种在2020年获得美国FDA授予的孤儿药产品资格认定,用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌,并于2021年获得欧洲EMA授予“孤儿药产品”认定,用于治疗胃癌。

最新临床数据显示,22名胃癌/食管胃结合部腺癌患者(18名三线及以上治疗、4名二线治疗)中,客观缓解率(ORR)为50%,无药物相关死亡。

众所周知,PD-1抗体在三线及以上胃癌患者中的客观缓解率仅为12%左右。这些临床数据表明,CAR-T很有可能在实体瘤上取得突破性疗效。当然,这个只是CAR-T在实体瘤的起点,仍有很大的持续创新和发展空间。

CAR-T可以攻克血液瘤,相信实体瘤也一定可以,不能等到别人已经证明了才去做。我只关心做的事情有没有临床价值,是不是合乎科学原理,方向是不是正确。我所有信心都来自对疾病和技术的理解,以及临床的实践。我坚定看好CAR-T在实体瘤的应用。

行业加速

站在商业化的角度来考量,海外发达国家的支付能力相对中国更强。这是我们布局全球化的一个重要原因,也是为企业长远发展考虑——我们需要进入更大的市场。

但海外市场也有挑战,能不能做好取决于你的产品有没有足够的创新,或者在海外有没有竞争力。中国药企在海外做Me-too药物基本上难有竞争力。

在CAR-T的研究上,选择合理的靶点是一个关键,比如肺癌适应症很多,如果没有特别合适的靶点去做,风险就会很高。

科济会平衡靶点和适应症,比如血液瘤是细胞治疗比较经典选择的领域,但之前做的没有那么成熟。从公司战略角度考虑,我们会在血液瘤方面布局。实体瘤方面则会选择患者群更大的适应症或者是中国人特别高发的胃癌和肝癌。当然国外也是需要的,这些瘤种目前都没有特别好的治疗手段。

国内CAR-T产品的获批,意义重大,相当于这项技术从临床研究到商业化的全过程都经历了。首先,全行业对这个市场有了实践。其次,这会促进一些商业化相关行业的发展,比如保险行业、上市监管等。

目前国外上市的CAR-T产品都在40万美元左右,CAR-T产品在中国最终会降到什么成本还不好说,取决于商业保险到底可以介入多少。

创新药需要商业保险介入,毕竟使用创新药的患者是少数人群,药不是消费品。比如说喝水,一个人10块钱,全国就有这么大的市场,每个人天天都要喝。但药品是服务少数人的,用卖水的价格跟药品谈,行业不可能有长远发展或者不可能健康和持续。药企投入那么大、失败风险这么高,如果没有合理的商业回报,投资人也不愿意先行投入。


制药是一个行业,必须要有投资,要让投资人看到回报空间,要不然他们承担那么大风险,投资巨额资金最后血本无归的话,谁还会去做呢?

我觉得这个观念一定要改变过来。真正让创新药市场持续发展,一定要让商保介入,用保险来均摊风险或者个人发生疾病的风险,让社会通过这种方式承担,而不是通过药厂来承担这样的成本压力。

我们最终希望达成两个目标:一是治愈病人;二是让病人能够用得起。为了达成这样的目标,要靠持续的创新和全社会的参与。

CAR-T行业未来大的方向都是相似的,因为最终还是三大方向:一是实体瘤有更大的突破;二是造价更便宜;三是更多的靶点可用,这样可以让行业有更大的广度。相信通过整个行业的不断努力,CAR-T将会有更广阔的应用。

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