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爆燃!武大李红良团队连续发表多篇高水平研究

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血运重建治疗已成为治疗急性心肌梗死 (MI) 患者的标准程序,在上个世纪显著提高了生存率。然而,由于缺血再灌注 (IR) 损伤,这种血运重建过程自相矛盾地导致额外的心肌细胞死亡和永久性的心肌结构损伤。尽管通过直接经皮冠状动脉介入治疗 (PPCI) 或溶栓治疗进行及时和全面的血运重建,但 MI 后 1 年死亡率仍为 7%,其中高达 22% 的人将发展为心力衰竭。到目前为止,还没有针对 IR 损伤开发出药物干预措施,因此,它仍然是一个主要的未满足的临床需求。

2021年9月17日,武汉大学李红良,鲁志兵,杨海龙及白兰(张晓晶、刘小兰、胡曼丽、赵国俊为共同第一作者)共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Pharmacological inhibition of arachidonate 12-lipoxygenase ameliorates myocardial ischemia-reperfusion injury in multiple species”的研究论文,该研究为了确定再灌注损伤的基本调节因子,在血运重建前后对个体血浆进行了代谢组学分析,并确定了血运重建后花生四烯酸 12-脂肪氧化酶 (ALOX12) 依赖性 12-羟基二十碳四烯酸 (12-HETE)的显著积累。

通过再灌注进行的 12-HETE 的有效诱导在小鼠、猪和猴子的后 MIR 中是保守的。虽然 Alox12 的基因抑制保护小鼠心脏免受再灌注损伤和重塑,但 Alox12 过表达加剧了 MIR 损伤。值得注意的是,ALOX12 的药理学抑制显著减少了小鼠、猪和猴子的心脏损伤。出乎意料的是,ALOX12 不仅可以促进心肌细胞损伤,而且还可以通过与其上游激酶 TAK1 的直接相互作用来抑制 AMPK 活性。总之,该研究表明 ALOX12 是 MIR 后心脏中一种新型的 AMPK 上游调节剂,它代表了治疗心肌再灌注损伤的保守治疗靶点。


血运重建治疗已成为治疗急性心肌梗死 (MI) 患者的标准程序,在上个世纪显著提高了生存率。然而,由于缺血再灌注 (IR) 损伤,这种血运重建过程自相矛盾地导致额外的心肌细胞死亡和永久性的心肌结构损伤。尽管通过直接经皮冠状动脉介入治疗 (PPCI) 或溶栓治疗进行及时和全面的血运重建,但 MI 后 1 年死亡率仍为 7%,其中高达 22% 的人将发展为心力衰竭。虽然缺血预处理是唯一在再灌注后减少梗死面积方面显示出益处的临床实践,但它的使用非常有限,因为它仅适用于选择性冠状动脉介入治疗。到目前为止,还没有针对 IR 损伤开发出药物干预措施,因此,它仍然是一个主要的未满足的临床需求。

心肌再灌注的开始引发一系列复杂的细胞过程,从细胞能量紊乱到氧化应激。然而,针对曾经被认为是再灌注损伤的关键触发因素(例如,不适当的 pH 值、氧化应激、炎症、微血管阻塞和细胞凋亡)的治疗应用大多令人失望。显然,迫切需要更好地了解再灌注损伤中涉及的分子和细胞机制,并将动物研究扩展到目前常用的小型啮齿动物之外。


文章模式图(图源自Cell Metabolism )

由于营养物质和氧气的恢复应该对再灌注过程中的细胞代谢活动产生重大影响,研究人员推断代谢紊乱可能是导致 IR 损伤的关键因素。事实上,组织再灌注开始时的代谢变化可以从根本上促进与器官损伤和病理重塑相关的后续分子、生化和细胞事件。然而,与心肌缺血和再灌注相关的动态代谢特征在很大程度上是未知的。

在这里,该研究使用从心肌梗死患者血运重建手术前后收集的血浆样本进行了无偏的代谢组学分析。该研究观察到在再灌注开始时与通路相关的代谢物大量积累;特别是 12-羟基二十碳四烯酸 (12-HETE),花生四烯酸 12-脂肪氧化酶 (ALOX12) 的产物。

通过在动物中验证这一观察结果,该研究发现了 ALOX12 在小鼠、猪和非人类灵长类动物的心肌 IR 损伤中的先前未被重视且高度保守的作用。此外,该研究发现 ALOX12 通过 12-HETE 的产生以及更重要的酶非依赖性抑制 AMPK 活性导致细胞损伤。总之,该研究发现了 ALOX12 在心脏 IR 损伤中的保守作用,并证明了其作为治疗心肌缺血再灌注 (MIR) 诱导损伤的治疗靶点的潜力。

参考消息:

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00377-6

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