PD-1下半场 百济神州、君实生物、信达生物的内卷破题

独立 稀缺 穿透

做足国产创造的质量标签、特色标签！

作者：赤耳

编辑：木宁

风品：田思

来源：铑财——铑财研究院

时至秋凉，PD-1依旧热得发烫。

8月5日，正大天晴与康方生物共同开发的PD-1派安普利单抗（安尼可）获批上市；不到一月，誉衡生物和药明联合开发的PD-1赛帕利单抗，也喜获药监局批准。

这意味着，继恒瑞医药、百济神州、君实生物、信达生物后，国产PD-1已达六款。进程可喜，亦见赛道拥堵。

往期看，恒百信君并称PD-1“四小龙”。凭借先发优势，分得大部蛋糕。如今新者杀入，格局是否生变？个中企业又走势如何？

01

“癌症克星”6朵金花

PD-1国产新时代

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首先科普一下，PD-1是何方神圣。

PD-L1和PD-1是配体和受体的关系。当肿瘤细胞表达的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合后，会让T细胞活性受到抑制而失去原有的杀伤作用，肿瘤细胞便得以生长。

但如用PD1单抗先把T细胞上的PD1蛋白分子通道提前封闭，肿瘤细胞则无法下调T细胞活性，大概率会被T细胞识别和杀灭。

这种“肿瘤免疫疗法”随着不断研究，优势被逐渐挖掘。

其一，PD1单抗是新机制，开辟了抗癌新路径。

其二，PD1单抗具有显著的持续缓解优势，也就是说可延缓病发时间。

其三，PD1单抗具有“广谱”抗癌优势，对大部分肿瘤都有一定效果。如过去4年多时间里，FDA批准的“纳武利尤单抗”和“帕博利珠单抗”适应症就涉及了“黑色素瘤”、“非小细胞肺癌”、“头颈部鳞状细胞癌”等数种肿瘤。

除了癌症克星、肿瘤神药，其对艾滋病毒、阿尔茨海默病等也有免疫阻断、修复途径。

价值稀缺性，无需累言。

放眼全球，跨国巨头——默沙东与百时美施贵宝最早卡位。前者Keytruda（下称“K药”）与后者Opdivo（下称“O药”）2014年获批上市，抢占了大部市场。

2018年，两款药在中国获批上市，虽售价约为美国定价一半，但仍让国内多数家庭望尘莫及。

如何惠及更多国人？突破重疾医疗“卡脖”？

国产创新药随之潮起，提质增效降价的医改大背景下，政策、产业、人才、资本四要素齐备，本土药企纷纷走上高质创新路。天风证券研报曾将中国创新药产业评价为：“10年10倍的黄金赛道”。

2018年底，君实生物的特瑞普利单抗在国内获批上市，主要用于黑色素瘤的治疗；一个月后，信达生物的信迪利单抗问世，主要针对经典型霍奇金淋巴瘤的治疗；2019年，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、百济神州的替雷利珠单抗相继上市，当时获批的适应症均为经典型霍奇金淋巴瘤。

目前，恒瑞、百济、君实、信达的PD-1均已进入医保。由于今年医保目录调整的准入线划到6月30日，上述八月获批的两款新PD-1无缘本次医保谈判。

不过，聚齐6朵金花，不只是简单数字的变化。借用一名言：充分竞争，才能充分发展。PD-1国产时代，正在拉开新的篇章。

看看市场强悍增势，后续变量或肉眼可见。

即便在疫情冲击下，2020年，国内PD-1产品销售额合计也超90亿元。弗若斯特沙利文预计，2025年中国PD-1市场规模将达到917亿元。

群狼共舞中，谁能更胜一筹呢？

02

可贵扭亏

君实生物好戏在后头

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来看看基本面：

截至9月15日，恒瑞医药市值2925亿元；百济神州2772亿港元；信达生物932.02亿港元；君实生物388.89亿港元。

2021年上半年，恒瑞医药营收133亿元，同比增长17.58%，归属净利26.68亿元，同比增长0.21%；君实生物营收21.14亿元，同比增长267.77%；归属净利润0.09亿元，同比增长101.56%；百济神州营收48.89亿元，同比增长542.2%，净亏损26.77亿元，同比收窄41%；信达生物营收19.42亿元，同比增长97.3%，净亏损11.75亿元，同比增加93.2%。

同为第一梯队，答卷各有不同。

当然，作为药界传统龙头，恒瑞医药还有庞大的仿制药及其他类创新药打底。君实、百济、信达相比，或更公允些。

最亮眼者，当属君实生物。

众所周知，去年因PD-1销售不佳，君实生物遭受不少非议，“何时得道”成为绕不去的话题。

今年上半年，其给出了答卷：虽没公布PD-1具体营收，但同比暴增267.77%的营收增速足见强悍复苏力；更难可贵的是净利扭亏为盈，934.70万元的体量不算大，然在赛道普遍烧钱亏损的大背景下足称一抹亮色，意味着公司已具备了盈利能力，迈入发展新阶段。

成功翻身，主要得益于两款商业化产品特瑞普利单抗、新冠中和抗体埃特司韦单抗（JS016）的强势表现，以及对外许可收入增长。

公开信息显示，特瑞普利单抗是我国首个成功上市的国产PD-1单抗。2020年12月拓益被纳入新版国家医保目录后，产品渗透率不断提高。

截至2021年6月末，特瑞普利单抗已成功覆盖全国约3000家医院及超过1500家专业药房。相比2020年末的约1500家医院和约1100间药房，覆盖渠道量可谓爆发式增长。同时，特瑞普利单抗获批的适应症也成功纳入全国31个城市商业保险。商业化能力强化，后续销售额不乏野望。

为进一步扩大市场渗透率，2021年2月君实生物与阿斯利康达成商业化合作，授予后者特瑞普利单抗在中国大陆地区后续获批上市的泌尿肿瘤领域适应症的独家推广权，以及所有获批适应症在非核心城市区域的独家推广权。

值得注意的是，2020年末，特瑞普利单抗获批的仅有黑色素瘤一个适应症。彼时，不少舆论认为，特瑞普利单抗已无太大增长空间了。

然2021年，特瑞普利单抗神勇表现声惊四座。根据半年报，目前其覆盖了15个适应症，开展30多个临床，已进入密集收获期。

仅今年上半年，特瑞普利单抗就新增了鼻咽癌、尿路上皮癌2个适应症获批。更值期待的是，其大适应症正在路上。7月29日，特瑞普利单抗一线食管鳞癌适应症的上市申请获NMPA受理，拉开了大适应症上市的序幕。

另外，特瑞普利单抗布局的肺癌和肝癌领域的7个适应症，也已处关键注册临床后期阶段。

患者群体规模更大，业绩贡献越大。显然，好戏仍在后头。

再看另一产品——新冠特效药JS016，通用名为埃特司韦单抗。

公开信息显示，埃特司韦单抗是一款重组全人源抗SARS-CoV-2单克隆中和抗体，潜在治疗和预防COVID-19，是中国首个、全球第二个进入临床阶段的新冠中和抗体。

疫情爆发之初，君实生物与中科院微生物所达成共同开发合作；2020年5月全球疫情肆虐之际，君实生物与礼来制药达成海外合作，组成了埃特司韦单抗和巴尼韦单抗(LY-CoV555)双抗体疗法，2021年2月其获FDA紧急应用授权，至今已在全球四大洲超12个国家和地区投入使用。

该疗法在假病毒和真病毒实验中对Alpha、Delta等变异病毒有效，获得国际顶级期刊《自然》、《细胞》多篇研究证实。

2021年6月底，美国相关卫生部门曾因双抗体疗法对两种变异病毒（Gamma和Beta）产生耐药，暂停发放双抗体疗法。然仅2个月时间，Delta变异就席卷全球，占美国所有已确诊新冠病例的近96%。

8月27日，美国监管部门恢复了该双抗体疗法的运输和分销。

有君实生物管理层人士坦言：“变异株的出现对公司的影响还是有的，后续突变株出现的情况也不太好预测。”

好消息是，据《华夏时报》曝出的一份投资者交流会资料显示，公司上半年21.14亿元的营收中，除去一季度从Coherus公司收到的PD-1海外权益1.5亿美元首付款（约合9.6亿元人民币），其余为PD-1销售收入及新冠特效药（JS016）的销售分成。

这意味着，君实生物仅有的两款上市产品，半年就贡献了超11亿元销售额。

作为备受关注的新冠特效药，埃特司韦单抗与礼来的巴尼韦单抗组成双抗体疗法在获得FDA紧急使用授权后，拿到了美国政府价值2.1亿美元的10万剂订单。

另一厢，君实生物的阿达木单抗（UBP1211）也在上市审评中，目前已完成临床现场核查，将于今年第三季度内完成生产现场核查。产品一旦商业化，必然再增其业绩厚度。

可见，君实生物正在进入产品收获期。

而其研投脚步，依然没有停歇。今年上半年，其研发费用同比增长33.63%至9.47亿元，研发费用率为44.80%。同时，随着产品商业化，销售费用也水涨船高，上半年达到4.23亿元，同比增长85.22%。

整体看，君实生物的付出与回报是成正比的。在研管线多面开花，产品商业化开局良好，最终让其2021半年报打了一个翻身仗，消逝不少看空误读之声。

追其原因，除了研发持续大手笔，精准、高效、商业化前瞻更是重中之重。

从此次半年报展示的一系列产品临床进展看，均是耗时较短，且数据优异、国内领先，有望快速完成临床研究并实现商业化。另外，公司首次披露了自主研发的抗体偶联药（ADC）技术平台和siRNA技术平台。

行业分析师郝瑞表示，一个好的研发平台，不仅能提高研发资金的利用率，还能加快研发成果与产出速度，这些恰恰是生物医药公司成败兴衰的关键。ADC、双抗、siRNA等新技术均是当下赛道方向，君实生物抢滩卡位一旦成功，将增添公司的核心竞争优势。

03

百济神州喜忧

开源野望

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他山之石可以攻玉。

上述表现，其他竞品有重叠之态，亦有启发意义。

聚焦百济神州，虽然仍处亏损泥潭，上半年净亏26.77亿元，但从48.89亿元的营收体量还是要压君实生物一头，542.2%的增速更让其实力不容小视。

具体产品看，百济神州目前具有三款自研商业化产品，分别为BTK小分子抑制剂百悦泽、PD-1单抗百泽安和PARP抑制剂百汇泽。

百泽安第二季国内销售收入为7490万美元，同比增长154.76%；百悦泽为4240万美元，同比增长505.71%；百汇泽自2020年5月国内上市以来，销售收入220万美元。

适应症看，百济神州第二季的适应症扩展明显加快，有五项适应症和两款新产品在华获批。财报显示，自百泽安、百悦泽及安加维纳入医保以来，其第二季度进院数量显著增加，分别达到纳入医保前的约13倍、28倍和23倍。

应该说，在四小龙中，百济神州算的上投入资源最“不遗余力”者，不论研发，还是商业化团队及国际化布局，一直是几家创新药企中管线最多的。

不过，2021上半年，百济神州研发投入 6.77 亿美元，同比增长 14.66%。相比君实的9.47亿元、33.63%，体量有过之增速却不占优。

报告期内，公司拥有约 50 种处于商业阶段或临床开发阶段的药物及候选药物，包括 10 种已批准药物，2 种待批准药物及 30 多种处于临床开发阶段药物。

以BTK 抑制剂泽布替尼为例，其第二季度销量 2.7 亿元，半年销售额超 4 亿元，同比增长 737%。销售团队从600人左右扩张到2900名员工，这是其他几家无法匹配的。

但也需注意，2021上半年，公司销售、一般与行政管理费用为4.14亿美元，同比增长了79.22%。这对持续亏损的百济神州而言不是好消息。其解释称，该部分费用增加是由于员工人数增加、对外研究和开发相关活动的费用增加。

不难发现，百济神州正处体量上升期，费用增长也是必须之举。

节流受限，要想扭亏自然开源就是重中之重。

9月13日，百济神州宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理其抗PD-1抗体药物百泽安（替雷利珠单抗注射液）的新药上市申请（BLA），用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。

这是百泽安®在中国境外首项申报，也是继泽布替尼在美等多国获批后，百济神州全球化拓展的又一里程碑。

据悉，此项上市申请由百济神州与诺华联合申报。目前百泽安®已有五项适应症在国内获批，另有四项新适应症上市申请已获NMPA受理。

可以预见，伴随全球化进程提速，百济神州开源能力将持续加强，亏损有缩减期待。

期待也是有急迫性的。

财报显示，2016-2020年，百济神州营收分别为107万美元、2.38亿美元、1.98亿美元、4.28亿美元和3.09亿美元；归母净利-1.19亿美元、-9310.50万美元、-6.74亿美元、-9.49亿美元、-15.97亿美元。连续三年亏额高增，5年累损34.5亿美元，折合人民币约223亿元。

2018年-2020年，百济神州经营活动产生的现金流量分别为-42.00亿元、-55.46亿元和-51.80亿元。

行业分析师郝瑞表示，研发型的生物医药企业，前期持续亏损不足为奇。但若持续亏损，资金链压力不可不察。长期以往会影响投资者信心，为企业经营带来不稳定因素。这时产品商业化就显得急迫。

百济神州表示，从研发费用具体构成看，临床试验费占最大比重，这与公司全球化发展战略密切相关。目前正在超过35个国家和地区管理超过100项正在进行的临床试验，包括超过25项III期或潜在注册可用的临床试验，总入组患者及健康受试者超过12000人，其中海外入组超过5700人。“在海外进行的全球性临床试验，往往需要较高成本和投入，公司开展的大规模全球临床试验，是研发费用高的主要原因。”

客观而言，创新药没有退出机制，长周期、重投入、充满不确定性是常态。尤其砸下几亿资金后，开弓没有回头箭。无论结果me better还是 me worse，都要往下做各种适应症。这或也是多数PD-1 药企陷入亏损泥潭的根本原因。

好消息是，2021上半年百济神州净亏26.77亿元，同比收窄41%；这对持续亏损且亏额增加的百济神州来说绝对是一利好。伴随产品商业化进程，盈利能力改善是概率事件。但鉴于其亏额体量，短期扭亏应希望不大。

04

疑虑与利好

信达生物10年答卷

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再看信达生物。2021年是其成立第十个年头。

凭借一款PD-1，三款生物类似药的商业化，信达生物在市场披荆斩棘备受瞩目。然与百济神州类似，盈利难题依然待解。

2016年至2020年依次亏损5.04亿元、5.62亿元、57.71亿元、17.20亿元、9.98亿元，加上2021年上半年的11.75亿元，信达生物累计亏损110.26亿元。

与百济神州不同的是，其近两年亏额减少，但2021上半年却大增超90%。加上19.42亿元的营收体量，不得不让市场有所疑虑。与君实生物相比，两者营收体量接近，但后者不仅增速大超，且已实现了盈利。

2021年上半年，信达生物投入10.42亿元，高于君实生物的9.47亿元。但28.97%的增速，低于后者的33.63%。占总收入的53.67%。2018-2020年研发费用累计达43.68亿元。

好在，也有不错收获。

2021上半年，其信迪利单抗获批三项新适应症：2月获批联合培美曲塞和铂类化疗用于治疗一线非鳞状非小细胞肺癌；6月获批联合吉西他滨及铂类化疗的新适应症，作为不可切除局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗；联合贝伐珠单抗获批用于治疗一线不可切除或转移性肝细胞癌患者的新适应症。至此，信迪利单抗已有4项已获批的适应症，另外在研的适应症还有高达23项。

更值期待的是，2021年6月，一款新药达伯坦(Pemigatinib)在台湾正式获批上市，成为信达生物第5个商业化上市销售产品，用于治疗接受过全身性药物治疗、肿瘤具有成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)基因融合或重排、不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌。

目前，信达生物共有25项在研产品组合，其中5项已获批准，1项新药上市申请正受国家药监局审评、5项处于关键阶段、14项处于其他临床阶段。

其中，已提交新药上市申请的为IBI-348(Olverembatinib, BCR-ABL TKI)，自去年起一直在审评中。今年3月，国家药监局给予Parsaclisib(IBI-376)突破性疗法认定，可用于治疗复发性╱难治性滤泡性淋巴瘤。另外，信达生物预计将于2021 年底至2022 年初就IBI-376（PI3K抑制剂）及IBI-326(BCMA CAR-T)提交新药上市申请。

值得注意的是，信迪利单抗是国内最早进入医保的PD-1产品。作为十年难得一见的靶点，今年第二季度其销售收入就超7亿人民币。2020年第四季度、2021年第一季度也均超7亿元。

更利好的是，9月8日，信达生物提交的国内首款SIRPα单抗IBI397的临床申请获得了CDE受理。据悉，IBI397是信达生物在2020年与Alector,Inc. 达成合作引进的项目（研发代号AL008），在国内外均未进入临床阶段。

不乏疑虑，亦不乏利好，站在10年周期的信达生物不缺看点、亦需更多价值自证。

05

破题创新“内卷”

下半场的“三斧子”

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这也应是PD-1赛道的整体调性。一边，君实、百济、信达都有各自靶点，且收益明显，充满价值蓝海；另一边，赛道竞争日益红海，靠高质创新、强力研发驱动，已是企业发展乃至生存的必须选。

冰火交融中，竞品同质、高投入、经营强压，也让创新内卷肉眼可见。特色化、差异化、精准度、效率竞争是强弱分水岭。随着新品不断获批，后浪入局，上述内卷、分水岭或更为明显。

直接表现，或在价格上。

“低价”正在成为PD-1代名词。2018年施贵宝的O药及默沙东K药在中国上市时，这两家公司均宣称在中国市场给出了“全球最低价”。但随着国产产品接连上市，以及医保介入，PD-1单抗价格多次“击穿地板价”、持续刷新认知。

自然，这是充分竞争的结果，对广大患者可谓一大利好。可以预见，伴随第五款、第六款国产PD-1获批上市，后续价格战或再有加温。

以“新秀”康方生物、正大天晴联合开发的PD-1派安普利单抗为例，其首轮赠药政策是2+1（购买4支+救助2支），后续则是2+PD（购买4支，可救助至疾病进展）。最长24个月的派安普利单抗治疗总费用低至3.9万元，平均年治疗费用低至1.95万。项目已于2021年8月20日正式启动。

虽无缘年底的医保谈判，但这个场外选手还是提前烘托了低价氛围。

业内专家史立臣表示，一个产品的生产企业，一旦超过5家，很容易出现价格战。在其看来，PD-1市场泡沫很大。即使市场有几百亿，但是产品价格越来越低，药企不一定受益。投资10-20亿的PD-1，如果价格持续、快速下跌，微薄利润很可能无法支持药企继续研发。

华创证券研报认为，由于国内PD-1/L1 产品供给过多，预计再经过2-3轮医保谈判后，产品的年化费用可能下探至2-3万元的区间，届时由于刚性的生产成本和折旧，以及各公司偏高的销售费用率，PD-1/L1 单抗可能逐步普药化，销售净利率可能低于20%。

换言之，行业也会大浪淘沙、加剧淘汰。过分低价内卷，不利企业健康持续发展。

已有急流勇退者。3月5日，百奥泰宣布终止PD-1单抗BAT1306的研发。在其官方解释中，PD-1市场已成红海，国产已上市的4款PD-1药品均已进入医保，在早期阶段终止该项目有利于合理配置公司研发资源。而更早前，罗氏、阿斯利康也终止了PD-1/L1项目开发或撤回新适应证。

那么，已入场选手该如何应对呢？

行业分析师李晨表示，药企可以从PD-1联合用药上突围，签署尽量长期的独家互利协议。这样可以解决PD-1单药治疗有效率低、疗效瓶颈化等难题，提升企业营收稳定性、增厚企业抗风险力。

医药魔方数据显示，目前已有253个PD-1/PD-L1抗体联合药物靶点组合正在进行试验。

其次，销售力比拼也很重要。

信达扩充信迪利单抗市场推广团队成员至2000名，恒瑞正在建立纵向专业化与横向职能协调发展的全新组织架构模式。君实生物与阿斯利康联手，扩大在各级城市医院及药房的覆盖广度和深度。

据国家医保局今年4月数据，百济神州的替雷利珠单抗注射液配备的机构数量为100家，均为医疗机构；君实生物的特瑞普利单抗注射液配备机构数量为467家，其中医疗机构96家，零售药店371家；恒瑞医药的注射用卡瑞利珠单抗配备机构数量为634家，其中医疗机构387家，零售药店247家。

此外，全球化布局更是一条出路。

以信达生物为例，2021年1月，其与Etana订立协议，将贝伐珠单抗生物类似药在印尼开发及商业化的权利License-out。3月与礼来在美国提交了信迪利单抗治疗一线非鳞状非小细胞肺癌的首个生物制品许可申请(BLA)，并于2021年5月获美国FDA受理。

信达生物表示，下一个十年，全球创新和业务全球化将是其主要的战略方向。

君实生物“走出去”步伐同样坚定。2021年6月，特瑞普利单抗有共39项相关研究在举行的美国临床肿瘤学会年会(ASCO 2021)集中展示。

目前，君实生物已建立了全球一体化的研发流程，在美国旧金山、马里兰，中国上海、苏州等地都设有研发中心，以中国智造为核心，将研发基地布局于全球，进而使成果产出同步服务于海外市场。

双轮驱动不止是实力象征，还能带来实实在在的效益：可减少两地申报、试验、获批等环节的时间消耗，加快产品国际化输出进程、获得更多全球化的药物权益。受益“国内医疗需求不断升级”+“国际认可度持续提升”的双重提振。

“三斧子”有里有面儿，长短结合直击发展的痛点难点。不过，要真正双振如愿，均指向了产品核心竞争力。

如何从“Me too”到“Me better”、甚至“First in class”，是从业者真正杀出创新内卷、价格内卷，立于价值潮头的关键。

相关政策更强化明晰了方向。

2021年6月，国家卫健委发布《抗肿瘤药物临床应用管理指标（2021年版）》，将上市时间短、用药经验少的新型抗肿瘤药物列为“限制级”，严格监管使用情况。刚刚获批的赛帕利单抗也将被纳入重点监控范围。

简言之，PD-1赛道也进入下半场，价值关键词已从竞速转为竞质。

无论四小龙，还是新秀后浪，要想破局内卷，用好“三斧子”，必须拿出更精准、高效、前瞻性的创新内核，真正做足国产创造的质量标签、特色标签。

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