自身抗体检测在癫痫中的临床意义有多大？

撰文 | 大大卷

责编 | 翊竑

癫痫（epilepsy）是大脑神经元突发性异常放电引起功能障碍的一种慢性神经系统疾病，其病因复杂多样。研究估计30%~40%的患者在抗癫痫药治疗后仍控制欠佳，因此明确病因是治疗癫痫的关键一步【1, 2】。自1969年Walter提出自身免疫涉及癫痫的发病机制，越来越多的研究表明癫痫患者中自身抗体与其伴有的癫痫密切相关，自身免疫性也是癫痫药物难治性的一个重要因素【3, 4】。因此，尽早识别自身免疫性介导的癫痫至关重要。

自身免疫性脑炎往往会发展为急性症状性痫性发作（acute symptomatic seizures），患者体内神经自身抗体往往阳性，但在一些自身免疫相关性癫痫患者中为阴性，因而神经自身抗体是识别自身免疫性脑炎和自身免疫相关性癫痫的主要生物标志物。但是随着对自身免疫性癫痫的研究和临床诊断越来越多，研究者们发现在痫性发作、认知功能障碍等精神症状中，单独使用神经自身抗体作为生物标志物常会得到争议性的结果。此外也有几项研究证实，与没有癫痫发作的人群相比，出现痫性发作和癫痫的患者中神经抗体的阳性检出率没有特异性差异5–7。这都意味着，虽然一些自身抗体发挥与癫痫发作相关的病理生理过程，但它们的实际阳性率不清楚，并且是否有其他自身抗体参与该病理生理过程也尚不清楚。

2021年9月13日，纽约大学癫痫综合中心的Claude Steriade团队在JAMA Neurology杂志上发表题为Discerning the role of autoimmunity and autoantibodies in epilepsy的综述文章。此文章首先系统分析了涉及自身免疫性癫痫人群中神经自身抗体阳性的文献，发现对于不明原因的癫痫患者，神经自身抗体评估可能有一定作用，但由于先前发表的研究存在局限性，这种检测的临床意义仍不清楚。作者由此对自身免疫性癫痫的研究提出了一个未来设计方向，期望弥补当前自身免疫性癫痫知识的空白。

自身免疫性癫痫研究的筛选方法

作者根据国际抗癫痫联盟（ILAE）2017年对自身免疫性癫痫的操作定义8，纳入了所有符合该定义的27个含有病例对照的队列研究（cohort study），这些研究中均对癫痫人群进行系统的神经自身抗体检测。因为这个工作是为了确定以慢性癫痫为原发疾病的患者中抗体的阳性率，作者剔除了调查有脑炎或急性癫痫发作特征的患者群体的研究。

表1 纳入研究中神经自身抗体的阳性率和脑脊液中检出的数目

这些研究中，大多数病例由确定的癫痫患者人群组成，对照组由健康或神经学上的对照组成，研究最多的癫痫亚群为伴有或不伴有海马硬化的颞叶癫痫、不受控制的局灶性癫痫、病因不明的局灶性癫痫、新发局灶性癫痫和小儿癫痫。此外，大多数研究都评估了谷氨酸脱羧酶抗体（GAD65，glutamic acid decarboxylase 65），测试的其他神经自身抗体还包括VGKC（voltage-gated potassium channel）、LGl1（leucine-rich glioma-inactivated 1）、NMDAR（N-methyl-D-aspartate receptor）等。

现有研究得到的信息

1. 自身免疫性癫痫人群中神经自身抗体的阳性率

如表一所示，纳入统计的癫痫患者抗体阳性检出率在不同研究之间差异显著（0~24.1%）。在这些研究中，共计4067名癫痫患者接受了血清抗体检测，其中405名血清中存在抗体。在110名接受脑脊液检测的个体中，只有30名被证实在脑脊液中存在抗体。在405名抗体检测阳性的患者中，有167名检测了低滴度GAD65抗体、针对尚未表征神经抗原的抗体或其他检测意义不明的抗体，作者排除这些病例之后，所有研究中具有潜在临床相关性抗体的抗体阳性病例总数为4067例中的238例（5.9%）。最常见的抗体是GAD65（3.7%），高滴度GAD65 的数量较少（2.2%），其他出现频率较高的抗体包括甘氨酸受体（1.6%）、NMDAR（1.8%）等（表2）。可以看到，研究中个体神经自身抗体检出率有显著差异。

图2 不同神经自身抗体的检出率

2. 不同亚型癫痫中神经自身抗体的阳性率

明确仅包括慢性癫痫患者的研究报告中，神经自身抗体的阳性率均很低。不明原因局灶性癫痫是神经自身抗体阳性率最高的癫痫类别，抗体阳性率为3.4%~16.7%。在一项评估新发局灶性癫痫患者的研究中，抗体阳性率超过10%，作者明确将其中癫痫与自身免疫性脑炎区分后，发现仍有1/3具有轻度自身免疫性脑炎的临床特征，作者提议对于没有自身免疫性脑炎的核心临床综合征特征但是抗体阳性的患者，应当诊断为自身免疫性脑炎。

自身免疫性癫痫研究的未来方向

目前的研究还没有解决神经自身抗体在自身免疫性癫痫中阳性率多高的问题，还需要进一步的工作来阐明抗体检测在该类癫痫患者中的临床作用。作者建议，在未来的癫痫研究工作中，应当侧重以下几点：

• 通过对自身免疫性脑炎和特定脑炎综合征（如抗NMDAR脑炎）的标准化评估和评分系统，阐明患有脑炎的癫痫人群自身免疫性病因的概率。被确定为自身免疫性脑炎可能性高的患者应被排除在自身免疫性相关癫痫的临床研究之外。
• 选择合理的对照组，如疾病对照组可选择患有神经退行性疾病的对照组或创伤性脑损伤患者。
• 选择标准化的抗体检测方法。
• 进行脑脊液中抗体的检测。
• 测试潜在的新抗体。
• 进行详细的临床电生理表征。
• 对抗体阳性病例进行长期随访。
• 扩展可用于诊断自身免疫性癫痫的生物标志物。

结论

越来越多的研究支持某些神经自身抗体与癫痫的发生存在关联，自身免疫性也是癫痫药物难治性的一个重要因素。在急性症状性痫性发作的患者中，神经自身抗体阳性率更高，但是对于许多不明原因癫痫患者，神经自身抗体的检测往往会得到争议性的诊断结果。这篇文章总结了自身免疫性癫痫人群中神经自身抗体阳性的文献，发现由于先前的研究存在各种局限性，抗体检测的临床意义仍不明确。作者基于此，对自身免疫性癫痫的未来研究提出了多项建议，期望弥补当前自身免疫性癫痫研究和诊断的不足。

原文链接：

https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2784256

参考文献

1. Kwan, P. & Brodie, M. J. Early Identification of Refractory Epilepsy. N. Engl. J. Med. 342, 314–319 (2000).

2. Perucca, E., Alexandre, V. & Tomson, T. Old versus new antiepileptic drugs: the SANAD study. Lancet 370, 313 (2007).

3. Levite, M. Autoimmune epilepsy. Nat. Immunol. 3, 500–500 (2002).

4. Steriade, C. et al. Acute symptomatic seizures secondary to autoimmune encephalitis and autoimmune-associated epilepsy: Conceptual definitions. Epilepsia 61, 1341–1351 (2020).

5. Lennox, B. R. et al. Prevalence and clinical characteristics of serum neuronal cell surface antibodies in first-episode psychosis: a case-control study. The Lancet Psychiatry 4, 42–48 (2017).

6. Leypoldt, F., de Witte, L., Lancaster, E. & Titulaer, M. J. Serum neuronal cell-surface antibodies in first-episode psychosis. The Lancet Psychiatry 4, 186–187 (2017).

7. Lancaster, E. & Dalmau, J. Neuronal autoantigens-pathogenesis, associated disorders and antibody testing. Nat. Rev. Neurol. 8, 380–390 (2012).

8. Scheffer, I. E. et al. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia 58, 512–521 (2017).

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