世界肺癌大会硕果累累 新药华山论剑数据为王

胸部肿瘤诊疗研究者荟萃一堂的WCLC世界肺癌大会2021年会，已于9月14日落下帷幕。由于各种原因，今年大会仍采用了远程探讨的方式，但这并不影响全球六七千位专家参与分享最新最靓的肺癌诊疗研究数据。

非小细胞肺癌（NSCLC）的晚期阶段，以及小细胞肺癌（SCLC）的广泛期阶段，一直以来都是肺癌中的难治类型。近年来，得益于靶向药物和免疫药物的快速发展以及联合疗法的推广，有部分患者显著延长了生存期，不过临床需求缺口仍然很大。

（图一：肺癌领域，靶向治疗与免疫治疗的选择因素）

本届WCLC大会中，有些药物表现出了突出凡品的治疗特性，更有机会挽救生命。比如说基石药业的普吉华®和舒格利单抗，阿斯利康的度伐利尤单抗，礼来的塞尔帕替尼，辉瑞的劳拉替尼等等。它们在不同的细分适应症领域各有精彩演出。

广泛期SCLC领域

广泛期SCLC的治疗曾经多年没有进展。度伐利尤单抗一鸣惊人，于20年3月在美国获批用于联合化疗一线治疗广泛期SCLC ，又于今年7月在中国获批相同适应症，30年来首次将患者的中位生存期提高了2.7个月，开创广泛期SCLC免疫疗法先河。

本次大会，有一项MINI口头报告是关于两个免疫检查点抑制剂纳武单抗和伊匹木单抗，以及多靶点的靶向药物尼达尼布，三药联用，二线治疗广泛期SCLC。该研究纳入病人数20，疾病控制率（DCR）显示为61%，总生存期中位数达到7.7个月。这对于使用过免疫疗法但出现耐药的广泛期SCLC病人可能成为非常宝贵的治疗策略。

早中期NSCLC领域

早中期NSCLC治疗一直以手术和放化疗为主。本次大会，有多项研究分别将阿特珠单抗、帕博利珠单抗和特瑞普利单抗用于早中期NSCLC病人的辅助治疗，可喜的是，几项研究结果均显示不同程度临床获益。其中阿特珠单抗启动最早，研究历时最长，也最引人瞩目；特瑞普利单抗研究则是由中国研究者团队设计完成。

晚期NSCLC领域

重头来了，晚期NSCLC领域病人最多，靶向和免疫治疗方案犬牙交错，向来是疗效数据对比的中央舞台。

靶向治疗之RET融合阳性领域

RET融合阳性涉及大约1%-2%的NSCLC患者。卡博替尼、舒尼替尼、索拉非尼和凡德他尼等多靶点激酶抑制剂都曾在RET融合阳性患者中进行过探索，但它们特异性都不强，导致客观缓解率（ORR）最高者仅为53%，且副作用明显。

当下，RET融合阳性NSCLC治疗领域两强相争。一个是基石药业的品种普吉华®，它的RET融合阳性二线疗法适应症已于今年三月在中国获批，销售额已超过4500万，且计划将申报一线疗法适应症；而另一个是礼来塞尔帕替尼，中国获批时间大概率比前者晚一年左右。两者前期公布的数据都远好于其他品种，但普吉华®在商业上已占据制高点。

他们的中国患者数据比较如下。

（1） 基石药业普吉华®

9月9日，周清教授以口头报告形式公布了普吉华®治疗晚期RET融合阳性NSCLC中国患者的疗效和安全性数据。其中不但有二线治疗数据，也有全球首次发布的一线治疗中国患者数据，结果非常棒：

可评估的二线治疗患者33例，确认的ORR 为66.7%，DCR为93.9%。

可评估的一线治疗患者30例，确认的ORR为80%，DCR为86.7%。

耐受性良好，安全性可控。

该研究的主要研究者是吴一龙教授，他对普吉华®成为国内一线治疗RET融合阳性NSCLC患者新的标准治疗充满信心。

（2）礼来塞尔帕替尼

陆舜教授在大会上报告了塞尔帕替尼的中国注册性临床试验LIBRETTO-321的数据，所有可评估反应的NSCLC患者（45例病人，含二线治疗患者34例，一线治疗患者11例）中，确认的ORR为66.7%。

靶向治疗之EGFR领域

EGFR突变人数众多，因此靶向药数量也多，现在已经开发到第三代。从第一代的吉非替尼到第三代的奥希替尼，耐药问题伴随着新药研发层出不穷。

张力教授在大会上报告了亚盛医药品种APG-1252联合奥希替尼用于EGFR靶向药物耐药患者的临床研究结果，在未经奥希替尼治疗过的22个患者中ORR达到59.1%，在奥希替尼发生耐药的20个患者中ORR也有15%。该研究对奥希替尼耐药患者治疗方案提供了新的启示。

另有两项EGFR领域的进展也引起关注，一项是TAK788用于后线治疗EGFR外显子20插入的晚期NSCLC患者，另一项是周彩存教授报告圣和药业的第三代EGFR抑制剂奥瑞替尼用于晚期NSCLC患者，均显示出初步疗效。

靶向治疗之ALK/ROS1领域

第一代ALK靶向药物是辉瑞的克唑替尼，该药同时对ROS1阳性患者有效，因此成为了两个领域的标准疗法。但耐药问题同样存在。第三代ALK靶向药物劳拉替尼应运而生，它也是辉瑞开发，也同时对ROS1阳性患者有效。

此次大会，吴一龙教授报告了克唑替尼用于东亚ROS1阳性患者的五年研究成果，ORR达到71.7%；陆舜教授则报告了劳拉替尼在用于既往治疗过的 ALK 阳性晚期 NSCLC时，显示出强大的临床活性。

基石药业与辉瑞共同开发劳拉替尼的中国市场。辉瑞已于2021年3月递交劳拉替尼用于ALK阳性晚期NSCLC新药上市申请，并在4月获得受理；基石药业与辉瑞在大中华地区针对ROS1阳性晚期NSCLC开展合作研究。

基石药业又在ROS1领域下了一步好棋。

靶向治疗之KRAS领域

大约25% 的NSCLC腺癌患者中会发现KRAS突变，两种类型G12C 和 G12V 突变分别占到大约二分之一和四分之一。

大会上，一项研究报告了Sotorasib在G12C 突变NSCLC患者的疗效，另一项则报告了VS-6766对G12V NSCLC的单药活性。

免疫治疗之抗PD-(L)1单抗

重头中的重头来了。抗PD-(L)1单抗已具有基础用药地位，相关研究数量众多。

（1）基石药业舒格利单抗

9月14日，周彩存教授以口头报告形式公布了舒格利单抗用于一线治疗IV期NSCLC的注册性临床试验GEMSTONE-302的结果。该研究是全球首个抗PD-L1单抗联合化疗作为一线治疗在IV期鳞状和非鳞状NSCLC患者中的随机双盲III期临床试验。这种设计本身就充满挑战性，反映了企业和主要研究者对舒格利单抗成为同类最优的强大信心。创新性的设计使得需要两个大型III期临床研究才能得到的结果，在一个III期研究里达成，大幅节约了研发成本的同时也节省了研发时间。

截止2021年3月15日，中位随访时间18个月，在纳入的479例患者中，24.7%的患者仍在接受舒格利单抗联合化疗治疗，7.5%的患者仍在接受安慰剂联合化疗治疗。在包含鳞状和非鳞状NSCLC的所有患者中，舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗：

中位无进展生存期（PFS）为9.0月vs 4.9月，风险比HR为0.48（该值越低越好）

12个月PFS率为36.4% vs 14.8%，24个月OS率为47.1% vs 38.1%

ORR为63.4% vs 40.3%，疗效持续时间（DoR）为9.8月vs 4.4月

Ø PFS在不同细胞组织亚型中均有获益：

鳞癌：中位PFS为8.3月vs 4.8月，HR=0.34

非鳞癌: 中位PFS为9.6月vs 5.9月，HR=0.59

Ø PFS在不同PD-L1表达亚组中均有获益：

§ PD-L1

PD-L11-49%，HR=0.53

PD-L1≥50%， HR=0.41

舒格利单抗联合化疗的安全性良好，未发现新的安全性信号

这样的研究结果，突出了舒格利单抗的三大特征：

不论癌细胞组织亚型和PD-L1表达水平，患者全覆盖全获益；

疗效强，HR够低，PFS和ORR够高；

安全好。

将主要PD-(L)1单抗联合含铂化疗一线治疗IV期NSCLC的风险降低比例和PFS关键值进行统计，详见图二。

（图二：PD-(L)1单抗联合含铂化疗用于IV期NSCLC的综合比较）

很明显，两个疗效指标，舒格利单抗稳居前两把交椅，基石药业也再次站在业界巅峰。

（2）特瑞普利单抗

研究在全国63家中心共入组了465例NSCLC患者，其中鳞癌受试者220例，非鳞癌受试者245例，按照2:1随机入组特瑞普利单抗组和安慰剂组。

总体HR为0.58，鳞状细胞癌患者的HR为0.55，而非鳞NSCLC的HR为0.59。≥3 级不良事件的发生率分别为76.3%和80.1%。

疗效数据已经在图二中展示。

（3）卡瑞利珠单抗

临床前研究表明，适当的抗血管生成治疗可以增强PD-1/PD-L1阻断。

本次大会中报告，卡瑞利珠单抗联合靶向药物阿帕替尼，后线治疗晚期非鳞状NSCLC患者的Ⅰb期研究中观察到了一定的抗肿瘤活性。

（4）度伐利尤单抗

度伐利尤单抗之前以III期NSCLC为主要适应症，但也在拓展IV期NSCLC适应症领域。

此次大会，其公布的联合化疗一线治疗IV期NSCLC的数据为，与单独化疗组相比，度伐利尤单抗联合化疗组的中位PFS延长了0.7个月（5.5个月vs4.8个月），HR为0.74。与当前治疗IV期NSCLC的PD-(L)1单抗主要竞品（即图二）比较，存在一些差距。

这里不得不提到基石药业的舒格利单抗，因为按当前临床研究进展，全球范围内有望第一个同时覆盖III期和IV期NSCLC的PD-(L)1单抗，不是度伐利尤单抗（已批准III期NSCLC），就是舒格利单抗。而度伐利尤单抗在IV期NSCLC上表现不佳，舒格利单抗却在之前披露的数据中展示出对III期和IV期NSCLC的高度一致的优秀疗效。

基石药业即将于9月19日在更大规模的全球肿瘤盛会-欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，公布舒格利单抗用于III期NSCLC适应症领域的重磅研究数据。翘首以盼！

疫情肆虐之时，全世界医药工作者联合起来战胜疾病的信念更加强烈。WCLC大会虽已落幕，ESMO大会即将开始。创新疗法之间的良性竞争仍会继续，目标是扎扎实实地延长患者生命。