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120万一针的CAR-T也救不了的实体瘤,NK细胞只用了21天消灭它!

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如果说花钱能买命,你愿意吗?CAR-T120一针“续命”也只是对血液癌中一小部分患者有效,在广阔的实体瘤领域依然困难重重,而实体瘤才是抗癌的“主战场”。


历史的车轮总是滚滚向前,越来越多的科学家开始尝试更多免疫细胞治疗的可能,NK细胞疗法很快成为最受关注的点,作为人体先天性免疫系统的一部分,NK细胞的抗癌广谱性也受到了一众科学家的追捧,基于NK细胞的多种抗癌策略也得到了进一步开发。

此前,就有科学家将NK细胞疗法应用于乳腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤的治疗案例,还取得了不错的疗效,但这些癌种也不全是细胞治疗的唯一战场,我们知道,细胞治疗现在承担了难治性癌症的最后“保底线”,所以肩上的“担子”也是越来越重。

就拿黑色素瘤来说,众所周知,美国前总统吉米·卡特的黑色素瘤已经扩散到肝脏和大脑,是免疫治疗(PD-1免疫检查点抑制剂)让他成为了“最长寿的总统”。


△ 美国前总统卡特的黑色素瘤“痊愈”得益于免疫治疗

但该疗法仅对一部分黑色素瘤患者有效,联合使用效果虽好,但毒性也会加大。大约50%的患者要么对治疗没有反应,要么就会产生严重耐药性。因此,开发新的治疗方法变得至关重要。


△ 正在击杀病毒的NK细胞

从分子药物到靶向治疗再到免疫治疗,这已经是黑色素瘤治疗方案的终极版了,而摸索至今,科学家们也逐渐发现利用自身免疫系统来攻击癌症,才是最根本最有效的方式,这也是免疫细胞治疗能够成为许多癌症“最后希望”的原因。

鉴于免疫NK细胞的广谱杀瘤性,科学家们转变思路,开始尝试NK细胞疗法应用于黑色素瘤的治疗。

这项实验是圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员在小鼠和人类细胞中进行研究和发现的,研究人员发现:使用自然杀伤(NK)细胞,可以有效对抗黑色素瘤。这种基于细胞的免疫疗法,让小鼠肿瘤缩小到几乎无法检测到的程度,并能够有效阻止肿瘤复发。


△ 该篇论文来源于《CLINICAL CANCER RESEARCH》(临床癌症研究期刊)

这是NK细胞疗法对抗多种实体瘤迈出的第一步,未来也有可能结合检查点抑制剂或其他辅助治疗为实体瘤提供更多解决策略。

你是不是也在想,人体有那么多免疫细胞,科研人员为何独独选了NK细胞呢?

这就要从NK细胞的属性说起了,就如同自然杀伤(NK)细胞的命名一样,NK细胞也确实具有“杀手”能力。

你以为NK细胞疗法是如何在复发性白血病、乳腺癌、结直肠癌等一些难治性癌症中表现优异的?这主要得益于NK细胞的“记忆性”。

在这里科普一下:

免疫记忆是指已经接触过抗原的免疫细胞在再次遇到同一抗原时,会产生在质和量上都强于先前的免疫应答,NK细胞的免疫记忆主要表现出两种模式:第一种模式为抗原特异性记忆,与T细胞和B细胞相似,再次遇到相同抗原,产生强而优于先前的应答;第二种非抗原特异性记忆,记住炎症细胞因子的环境,再次相同炎症环境就产生更强烈的效应或者杀伤功能。

由此看来,NK细胞的“记忆性”与T细胞、B细胞不同,它不仅仅是抗原介导的免疫记忆(记忆T/B细胞的记忆模式)它还能“记住”炎症细胞因子的特殊环境。这种特殊性,造成NK细胞可以在下次碰到相同抗原体时就发动快速攻击,还可以在感受到相似的炎症环境后,就产生强烈的杀伤功能。

这当然也奠定了NK细胞在防癌、抵御病毒、抗衰老上的临床治疗方向。

着眼于NK细胞独特的记忆功能,如果将NK细胞暴露于细胞因子化学信号中刺激细胞就能让它们记住这种刺激。这些“细胞因子诱导类似记忆”的NK细胞被应用于患者时,它们就会更好地攻击癌症,仿佛是被“加速”了一般。

利用NK细胞的这种特性,圣路易斯华盛顿大学医学院的研究者们开始畅想应用于实体瘤的可能性,并通过实验证明了他们的假设:记忆样NK细胞确实对黑色素瘤反应很好,它可以作为晚期黑色素瘤治疗的策略之一。


△ 三个NK细胞(红)攻击黑色素瘤(绿),白色为NK细胞攻击癌细胞释放的有毒分子

他们是怎么做的呢?

为了对比鲜明,他们研究了来自健康人和黑色素瘤患者的人类NK细胞,使用质谱流式细胞术评估血液和黑色素瘤浸润NK细胞的表型和功能改变。

他们发现,黑色素瘤中的NK细胞表现出降低细胞毒性潜力,从健康供体和黑色素瘤患者分化而来的记忆样NK细胞显示出增强的IFN-g产生能力和对黑色素瘤靶标的细胞毒性。


△ 来自晚期黑色素瘤患者的记忆样NK细胞显示出增强的控制自体肿瘤的能力

在小鼠实验中,许多小鼠的肿瘤缩小到几乎无法检测到的程度。并且,在为期21天的实验期间,大多数情况下,类似记忆的NK细胞阻止了肿瘤的复发。


△ 在NSG小鼠的异种移植模型中,人ML NK细胞有效地控制黑色素瘤靶点

该项试验无疑证明了NK细胞作为人体健康的“第一道防线”不仅可有效阻止病原体的入侵,还能在抗癌前线发挥作用。

人体是复杂的,当人体处于炎症微环境时,多种可溶性和接触依赖性信号调节NK细胞反应性。除了它们先天的细胞毒性和免疫刺激活性外,近年来还发现NK细胞构成了一个异质和多功能的细胞亚群。据报道,在病毒感染、接触性超敏反应和促炎细胞因子或激活受体通路刺激后,持久性记忆样NK群体会产生强烈的回忆反应。

NK细胞的好处也不止于此,它也常常被拿来与“抗癌神将”T细胞对比,基于T细胞的标准疗法副作用较大,甚至产生细胞因子风暴等不良反应,NK细胞疗法相比之下更安全可靠,因此也成为了多种癌症治疗的良好候选者。

免疫治疗彻底颠覆了传统癌症治疗,基于免疫细胞的免疫疗法更是向人们展开了一个新的治疗大门,随着生命科学的发展,相信未来,免疫细胞治疗定会给人类健康带来更多希望。

写在最后

科学永无止境!NK细胞疗法已经开始显现出在抗肿瘤领域的优势,未来的NK细胞疗法将不止在抗衰老、抗病毒、防癌抗癌上大显其道,甚至还可能在我们未知的领域有所作为。未来是不确定的,但我们可以把握现在,趁年轻还可以将免疫细胞冻存起来用于抵抗不止预知的未来,科学终将会让其有用武之地。

也许几十年后,你会发现,远见方能出真知。

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