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地舒单抗早期、全程使用，短期内显著改善骨质，缓解疼痛，是骨改良药物优选。
乳腺癌骨转移常引起顽固性骨痛、高钙血症、病理性骨折、功能障碍等一系列骨相关事件（SREs），严重影响生活质量，严重者甚至导致死亡。乳腺癌骨转移的倾向性及发生骨转移对预后影响的重要性均提示抗骨转移治疗可以使患者得到临床获益[1]。“中国肿瘤患者SREs防治，临床规范诊疗经验交流活动”在此背景下应运而生，借助乳腺癌骨转移SREs防治优秀案例，以期为众多肿瘤临床工作者提供规范化的用药借鉴。
本病例由青岛市中心医院于兰医生提供，该病例患者接受地舒单抗治疗后，疼痛显著缓解，骨质破坏迅速减轻，疗效评估达部分缓解（PR）。
病史简介
患者为70岁女性。
▎主诉：因“右乳癌术后2年，胸骨疼痛3周”2021年5月11日入院。
▎既往史：既往“高血压病病史”5年，“过敏性哮喘”50年，无烟酒嗜好。
▎查体：右乳缺如，右胸壁见长20cm术痕，愈合好，胸骨压痛，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分1分，数字疼痛分级法（NRS）评分6分。
▎外院治疗经过如下：
2019-5-16，患者在某三甲医院进行右乳腺改良根治术；术后病理：(右乳）非特殊型浸润性乳腺癌3级（大小2*2*1cm）伴高级别导管原位癌，间质TIL低浸润，查见脉管侵犯，乳突、乳腺表面皮肤、基底及周围手术切缘内均未见癌累及，送检同侧腋窝淋巴结内查见癌转移（1/20），送检的“胸大小肌之间淋巴结”镜下为脂肪纤维组织，未见癌累及。
免疫组化：ER(-)，PR(-)，Her-2(0)，Ki-67阳性率约20%。
术后分期：pT1cN1aM0，II期。
2021-1-11 PET-CT：
1.右侧内乳区、纵隔内血管前间隙、气管前腔静脉后、右上气管旁淋巴结代谢增高，考虑转移；
2.胸骨体溶骨性骨质破坏伴软组织密度，代谢增高，考虑胸骨转移瘤（图1）。
图1. 2021-1-11 PET-CT影像图
★入院诊断
右乳癌术后化疗后、右侧内乳区淋巴结转移、纵隔淋巴结转移、胸骨转移瘤、 pT1cN1aM0，II期→cT0N2bM1，IV期、非特殊型浸润性乳腺癌3级伴高级别导管原位癌三阴型（TNBC）。
★入院后治疗经过
2021-5-15至2021-7-29四周期化疗：紫杉醇（白蛋白结合型）200mg d1，100mg d2 ，q3w，（第1周期200mg）。
2021-5-17至2021-8-12行地舒单抗注射液（安加维）120mg ih（皮下注射） q4w，4周期。
2021-7-12至2021-7-30行胸骨转移区放疗98%PTV 52.5Gy/3.5Gy/15Fx。
图2. 局部大分割放疗（ARC技术）
地舒单抗使用期间，转移淋巴结和骨转移疗效评价达PR
影像学评估：患者两周期（2021-6-30）以及四周期（2021-8-19）化疗联合地舒单抗治疗后，胸部CT纵隔窗显示纵隔2R区转移淋巴结较治疗前明显缩小，转移淋巴结疗效评价PR。
图3. 2021-5-13、2021-6-30和2021-8-19胸部CT
影像学评估：胸部CT纵隔窗显示胸骨转移病灶较治疗前明显缩小，溶骨性骨质破坏减轻，并成骨改变，骨转移疗效评价PR。
图4. 2021-5-13、2021-6-30和2021-8-19胸部CT
影像学评估：胸部CT骨窗也显示胸骨转移病灶较治疗前明显缩小，溶骨性骨质破坏减轻，并成骨改变，骨转移疗效评价PR。
图5. 2021-5-13、2021-6-30和2021-8-19胸部CT
地舒单抗使用期间，疼痛明显缓解
地舒单抗治疗前，骨转移疼痛评分（NRS 6分），治疗后NRS评分显著下降，为2分。
图6. NRS疼痛评分变化
治疗小结及思考
乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标是恢复功能、控制肿瘤进展、预防及治疗骨相关事件、缓解疼痛、改善生活质量 [2] 。 2014年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）《肿瘤患者骨健康指南》 [3] 中指出，肿瘤骨转移的治疗中，骨靶向药物的应用应遵循“早期起始、贯穿全程”的原则。 该患者为晚期TNBC伴骨转移，一线化疗期间同步行地舒单抗预防SREs发生，严格遵循了地舒单抗“早期使用、贯穿全程”的原则。 并且地舒单抗仅使用2次，骨痛明显缓解，患者生活质量得以改善，骨转移疗效评价达PR。
同时，该案例也启示，地舒单抗与放疗，尤其是与大分割放射治疗包括立体定向放射治疗（SBRT）的联合，可进一步改善骨转移相关SREs，有望成为骨转移治疗方案的最佳组合。此外，地舒单抗的直接和间接抗肿瘤作用也值得临床关注。
专家点评
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，晚期乳腺癌骨转移的发生率可高达75％。骨转移引起的骨痛、病理性骨折等骨相关事件（SRE）可严重影响患者的生命质量[4]。晚期乳腺癌骨转移治疗应以全身治疗为主，骨改良药物可以预防和治疗SREs，应作为乳腺癌骨转移治疗的基本用药。一般建议每月1次[2]。该案例患者为晚期TNBC，一线全身治疗方案首选化疗，并且同步联合地舒单抗作为骨改良药物治疗，地舒单抗仅应用2次，治疗时间不到2个周期，骨转移病灶即达PR，NRS评分从6分降至2分，显著的SREs预防效果令人鼓舞。
值得一提的是，地舒单抗作为一种人免疫球蛋白G2（IgG2）单克隆抗体，对RANKL具有高特异性和亲和性，能通过与RANKL结合，阻止破骨细胞RANK信号通路的激活，打破了癌症骨转移的"恶性循环"，从而达到抑制肿瘤生长和减少骨质破坏的双重功效[5]。它的独特的作用机制，相比传统骨调节剂唑来膦酸具有显著的治疗优势。一项比较地舒单抗和唑来膦酸的Meta分析[5] （该研究包括5723例恶性实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤患者）结果显示，与唑来膦酸相比，地舒单抗明显延迟了首次发生SREs的时间，其风险比降低了17％（P<0.0001），平均延迟时问为4.3个月，大大改善了患者的生活质量，而且地舒单抗的贫血、肾毒性相关不良事件及急性期不良反应的发生率均明显低于唑来膦酸。不仅如此，一项乳腺癌骨转移患者根据用药方案随机分为地舒单抗组（1026例）和唑来膦酸组（1020例）的研究[6]显示，地舒单抗能够延长首次SREs发生的中位时间（32.4个月 vs. 27.4个月），降低SREs发生率（31% vs. 36%），且肾毒性的发生率更低（4.9% vs. 8.5%）。此外，相比双磷酸盐类为静脉注射给药，地舒单抗皮下注射给药更加方便、快捷，患者用药依从性更高。
基于地舒单抗优异的临床表现，2021年《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》[7]在骨改良药物推荐中，将地舒单抗从Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级推荐，证据级别从1B调整为1A，指南的推荐更新充分肯定了地舒单抗预防骨转移SREs的应用价值。目前地舒单抗预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的SREs的适应证已经在国内获批，将惠及更多乳腺癌骨转移患者。
专家简介
张小涛 教授
青岛大学附属青岛市中心医院，肿瘤防治中心主任
兼立体定向放疗科主任，兼日间诊疗中心主任
青岛市拔尖人才
青岛市癌症中心，办公室副主任
放射肿瘤学/肿瘤学 硕士研究生导师
中国抗癌协会肿瘤营养与支持委员会，肿瘤代谢学组委员
世界华人医师协会CRTOG执委，肺癌和脑转移瘤委员会常委
山东省抗癌协会肿瘤免疫与免疫治疗委员会， 副主任委员
山东省抗癌协会肿瘤营养与支持委员会， 副主任委员
山东省医学会肿瘤分会委员/肿瘤姑息治疗委员会委员
山东省研究型医院协会放射肿瘤分会 副主任委员
Journalof Clinical Oncology（JCO）肺癌中文专刊编委
青岛市抗癌学会肿瘤营养与支持治疗专委会主任委员
青岛市抗癌协会肿瘤精准医学专委会副主任委员
病例提供医生简介
于兰 主治医师
青岛市中心医院肿瘤立体定向放疗科，主治医师，医学博士
山东省医学会放射肿瘤学分会青年学组委员
山东省抗癌协会放射肿瘤学分会青年委员
山东省医师协会肿瘤放疗医师分会住培委员会委员
青岛市抗癌协会营养与支持治疗委员会常委
擅长：肿瘤SRS/SBRT技术为核心的MDT诊疗
参考文献
[1]鲁光平, 殷咏梅, 周雪峰,等. 乳腺癌骨转移机制与靶向治疗进展[J]. 现代肿瘤医学, 2017, 25(002):314-318.
[2]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)[J]. 中华肿瘤杂志. 2020.42(10):781-797.
[3]Coleman, R, Body, et al. Bone health in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines†.[J]. Annals of Oncology, 2014.
[4]王如良, 江泽飞. 骨改良药物在乳腺癌骨转移治疗中的应用进展. 临床肿瘤学杂志, 2016, 21(005):458-461.
[5]谢晓娟, 佟仲生. 乳腺癌骨转移的内科治疗[J]. 国际肿瘤学杂志, 2015.
[6]Stopeck AT，Lipton A，Body JJ，et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer：A randomized，double-blind study［J］. J Clin Oncol，2010，28（35）：5132-5139.
[7] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》.
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